Mendels arvsregler

monogene ärftlig sjukdom kallas också Mendels, eftersom de ärvs enligt de regler som fastställs Gregor Mendel 1865. Mendel

huvud merit ligger i det faktum att han bygger på en kvantitativ bedömning av resultaten av avkomman delning ärta hybrider av olika kvalitativa egenskaper antydde närvaron av elementära enheterärftlighet kallas gener. I den vetenskapliga litteraturen till fördelarna med Mendel omfattar också inrättandet av ett antal arvsregler, av vilka några var faktiskt upptäcktes föregångarna i Mendel.

första regeln - regeln om dominans. Dess väsen reduceras till att av de två kopior av varje gen, och vilka kallas alleler som finns i varje cell, kan man undertrycka eller maskera uttrycket av en andra kopia( allel).Om alleler är identiska, den enskilde med en genotyp homozygot samtal och om de är olika - heterozygot. Följaktligen bestämmer den dominanta allelen av karaktärsdrag även i heterozygot tillstånd och recessivt( maskerad) allelen bestämmer endast karaktärsdrag när den är i homozygot tillstånd. Följaktligen alla Mendelian ärftliga sjukdomar är uppdelade i dominant och recessiv. Om heterozygota individer manifesterar båda allelerna, E. Det finns ingen dominans en allel över en annan sådana alleler kallas codominant t..Välkänt exempel är kodominirovaniya alleler A och B blodgrupp AB0.IV gatublodgruppsantigener visas som A och B. Mendel

föreslås också att i könsceller föräldrar oavsiktligt träffar en av allelerna i varje gen, så 50% av könsceller som bär en allel, och den andra 50% - övriga. Detta uttalande kallas den andra regeln om Mendel eller dela regel. Om båda föräldrarna är heterozygota för vissa genen i avkomman av en sådan föräldrar delning och 3/4 avkommor kommer att observeras kommer att vara dominerande, och endast 1/4 - en recessiv, som orsakas av en slumpmässig association av gameter har olika alleler av genen. När denna klyvning kommer att vara annorlunda i genotyp, är att en: 2: 1. Följaktligen om endast en förälder är heterozygot och homozygot för den recessiva andra genen, kommer klyvningen på närvaron av en dominanta och recessiva egenskaper vara ett: 1.Om en förälder är homozygot och den andra heterozygot för den dominanta genen är fenotypiskt all avkomma kommer att ha endast den dominerande drag. För att förstå hur regeln om uppdelningen fungerar bästa barerna Penneta att den engelska genetiker erbjuds för den grafiska representationen av resultaten från olika korsningar( se. Tab.).

Tabell

Grille Penneta reflekterande klyvning resulterar i avkomman av förbindelsen av två heterozygota föräldrar gameter

mor
A	och
gameter far	A	AA	Aa
och	Aa	aa

Tabell

Grille Penneta reflekterande klyvning resulterar i avkommorna avförbindelse av föräldrar, av vilka en är heterozygot och den andra är homozygot för den recessiva genen

gameter mor
och	och
gameter far	en	aA aA
och	aa aa

Tabell

eshetka Penneta reflekterande klyvning resulterar i avkomman av förbindelsen av föräldrar, av vilka en är heterozygot och homozygot för den andra dominant gen

gameter mamma
A	A
gameter far	A		AA AA
och	Aa Aa

Mendel var tydligt att den observerade uppdelning av avkomman från korsningar av föräldrar med olika genotyper är händelser med en viss grad av sannolikhet och kan identifierasbara ett stort antal ättlingar. Från teorin om sannolikhet följer två regler - rätts multiplikation och addition rätts sannolikhet.

multiplikation regel säger att om vissa händelser inträffar oberoende av varandra, sannolikheten för att två händelser inträffar samtidigt, är produkten av sannolikheterna för dessa händelser. Sannolikheten för bildning av könsceller med en recessiv gen från föräldrar heterozygota för denna gen är 1/2 för vardera föräldern. Sannolikheten för att uppfylla dessa könsceller med en recessiv gen under bildandet av zygoten kommer att vara lika med produkten av sannolikheterna för bildning av könsceller från varje förälder, t. E. 1/2 x 1/2 = 1/4( 25% av alla barn).

Dessutom regeln anger att om du vill veta sannolikheten för en eller annan händelse, sannolikheten för var och en av dessa händelser lägga upp. Således, om vi är intresserade av sannolikheten för homozygot avkomma heterozygota föräldrar i ett äktenskap, är det nödvändigt att lägga sannolikheten för recessiva och dominanta homozygoter, t. E. 1/4 + 1/4 = 1/2.

Dessa regler har ofta att använda en klinisk genetiker vid tidpunkten för genetisk rådgivning beräkna sannolikheterna för vissa händelser i familjer med ett sjukt barn ärftlig sjukdom.

Mendels tredje regeln, eller regel av de oberoende kombinerande: de gener som bestämmer olika egenskaper ärvs oberoende av varandra. Det är uppenbart att denna regel inte hänvisar till arvet av ett drag av alternativa tillstånd och till två och ett större antal funktioner.

Här är ett exempel på uppdelning i avkomman av förbindelsen av föräldrarna heterozygota för två gener samtidigt( AAV b ), var och en av dessa gener påverkar olika symptom. Det enklaste sättet att göra detta med hjälp av ett galler Penneta( se. Tabell).

AB

Ab

aB

ab

gameter

far AB Table

mor könsceller	AABB	AAbV	AABB	AaVb
Ab	AAVb	AABB	aAVb	AABB
aB	AABB	AabV	AABB	aabV
ab	AaVb	aabb	aaVb	aabb

avkomman av äktenskapet av dubbla heterozygoter observerade fyra fenotyper: dominerande för båda drag, dominerande eller en eller annan status, eller recessiv en eller annan status, är recessiv för båda tecken samtidigt. Förhållandet mellan dessa fenotyper i den ordning de registreras ovan är 9: 3: 3: 1.Dessa relationer uppnås enkelt genom att multiplicera sannolikheten för motsvarande fenotyper under monohybrid splittring. Sannolikheten för en dominant fenotyp för varje egenskap i ett monohybridkors är således 3/4.Om de är oberoende av varandra kommer sannolikheten för deras gemensamma manifestation att vara 3/4 x 3/4 = 9/16.Förhållandet mellan genotyper i dihybridkors är olika än förhållandet mellan fenotyper.

Specificitet av Mendeliska regler i medicinsk genetik

Det är helt naturligt att en person av etiska skäl inte kan ha kontrollerade kors. Dessutom är antalet barn i familjen som regel liten. För att bevisa en autosomalt dominant eller autosomalt recessivt läge arv av sjukdomen, är det nödvändigt att montera ett tillräckligt stort antal familjer med många barn i dessa familjer. Om vi ​​anser att den absoluta majoriteten av ärftliga sjukdomar är sällsynt, blir det klart att den medicinska genetiken oftast måste använda förenklade krav på bevis för en viss typ av arv. Dessa förenklade krav följer emellertid av de mendeliska arvsreglerna.

Vanligtvis förekommer inom den medicinska genetikens synvinkel en familj där det finns en patient eller patienter med en påstådd ärftlig sjukdom. För en sådan familj samlar de vanligtvis stamtavla, upprätta föräldrar och deras släktingers förfäder och beskriva deras hälsa och andra uppgifter. Det är vanligt att representera genealogin grafiskt med hjälp av vissa symboler för detta ändamål.

Autosomalt dominerande arv av

Den absoluta majoriteten av autosomala dominerande sjukdomar uppträder vid en frekvens av 1: 10 000 eller mindre. Med en sådan sällsynt förekomst i de flesta familjer där det finns en sådan sjukdom påverkas endast en förälder, och han är en heterozygot bärare av motsvarande mutantgen.

En av de viktigaste orsakerna till dessa sjukdomar - växer fram mutationer i könscellerna hos individen en av föräldrarna, medan en autosomalt dominant sjukdom kommer att vara det enda fallet av sjukdomen i familjen. Självklart är chanserna för en sådan patient att överföra mutationen till sina barn vanliga för autosomal dominerande arv, 50%.Frekvensen av nyutvecklade mutationer i enskilda gener är omvänt proportionell mot den grad som manifestationerna av denna mutation påverkar patientens lämplighet. Genom fitness är individens förmåga att leva för att reproducera och lämna avkommor. Alla autosomala dominerande sjukdomar minskar lämpligheten hos patienter i vilka de observeras. Detta händer emellertid i olika grader. Vulgär iktyos( överdriven skalning av huden vid olika delar av kroppen, torrhet av palmer och överskott strimmor) är eller preaxial Polydactyly( ytterligare finger från tummen) praktiskt taget reducerad fitness bärare av mutanta gener. Följaktligen uppträder mutationer i dessa gener sällan. I motsats härtill minskar achondroplasi eller tanatophorisk dysplasi av typ 1 dramatiskt deras bärares skicklighet. I akondroplasi nästan alla manliga patienter sterila och tanatafornaya dysplasi dödliga: patienter på grund av andningssvikt dör i nyföddhetsperioden. Det är därför med en ny mutation orsaken till sjukdomen i ca 80% och med tanatophoral dysplasi - i 100% av fallen.

Den andra orsaken till avvikelse har skickat autosomalt dominant arv - kimcellsmosaik. Denna mosaicism sker i de tidiga stadierna av utveckling av organismen vid tiden för isolering av embryonala utvecklingsväg som ett resultat av en mutation i en av cellerna i det germinala sätt. Eftersom bakteriecellerna klonas kan mutationen vara i en större eller mindre del av de mogna bakteriecellerna. Följden kan vara förekomsten av hälsosamma föräldrar i familjen ett fåtal patienter med autosomala dominanta sjukdomar. Så är det somatisk mosaicism förklaras av upprepade fall av akondroplasi, osteogenesis imperfecta och andra autosomala dominanta störningar hos barn kliniskt helt friska föräldrar.

I samband med autosomal dominant nedärvning är nödvändigt att införa begreppen penetrans och expressivitet av genen.

penetrans kan definieras som den andel av personer som har hittat uttryck av den muterade genen från alla personer som har ärvt genen. Penetration kan vara fullständig eller ofullständig eller uttryckt i procent. Stamtavlorna, i vilken arv spåras autosomala dominanta sjukdomar, ofullständig penetrans av genen som orsakar en sjukdom kommer att manifestera en sk skip-generationen.

Genuttryck betyder graden av expression av genuttrycket. Som regel varierar alla genotransformerade egenskaper i sin manifestation. För ärftliga sjukdomar, speciellt autosomalt dominant, som varierar i allvarlighetsgraden av varje symtom av sjukdomen, och till och med i en mängd av symptom av sjukdomen är väl etablerat faktum från det faktum att varje patient genomgår en klinisk undersökning.

annan orsak till avvikelse från reglerna för autosomal dominant nedärvning, vilket faktiskt och andra typer av arv, som kommer att diskuteras nedan, är åldersberoende i manifestationen av många ärftliga sjukdomar. Inte alla ärftliga sjukdomar manifesteras vid födseln eller kort därefter. Många av dessa sjukdomar uppstår i ungdomar eller till och med vid vuxen ålder.

Bevisa vilken typ av arv av sjukdomen med en sen ålder av manifestation är mycket svårt, och kanske det är därför så länge haft att bevisa dominant nedärvning för vissa former av Alzheimers sjukdom eller senil demens som inträffar efter 50-60 år.

autosomal recessiv arvs

redan identifierat flera tusen sjukdomar ärvs som en autosomal recessiv. Som en autosomalt dominant sjukdom, autosomal recessiv påverkar alla organ och system i kroppen och är därför mycket varierande i dess yttringar. De flesta autosomala recessiva sjukdomar är sällsynta. För frekventa recessiva sjukdomar innefattar, exempelvis fenylketonuri, av vilket i de flesta västeuropeiska länder är frekvensen 1: 10 000( på ryska 1: 6500).

grund av sällsynthet autosomalt recessiva sjukdomar, liksom svårighetsgraden av många av dem i de flesta fall föräldrar till sjuka barn är heterozygota bärare och kliniskt friska.

Risken för en patient autosomal recessiv sjukdom i familjen, där föräldrarna är heterozygota bärare av den muterade genen är 25% och inte förändras till någon graviditet av ett gift par. Stamtavlor hos patienter med autosomal recessiv sjukdom vanligtvis uttryckslösa: föräldrarna och alla de närmaste släktingar patientens friska, kan vara sjuka syskon( båda könen drabbas lika ofta).Om patienten är en recessiv sjukdom gifter, hans partner i de flesta fall, en normal homozygot, så att alla barn i äktenskapet är friska, men är heterozygota bärare. Men ofta i stamtavlor med autosomala recessiva sjukdomar visar sig patienternas föräldrar att vara nära släktingar.

förklaring av högre frekvens av närbesläktade äktenskap i familjer där det finns patienter autosomal recessiv sjukdom, är mycket enkel. Mindre än recessiv gen vanliga i befolkningen, desto mindre chans att båda föräldrarna är heterozygota för denna gen, eftersom sannolikheten för ett par är produkten av sannolikheten för att vara en heterozygot bärare för varje partner. Sålunda, när frekvensen för heterozygota bärare PKU-genen av ca 0,02, rejektet sannolikhets heterozygot vara 0,0004.Med andra ord representeras varje 2500-gifte par av heterozygotiska bärare. I fallet där en partner är heterozygot bärare genen fenylketonuri( sannolikhet av 0,02), och den andra maken en relativ sannolikhet för den andra maken vara heterozygot bärare av samma gen det beror på graden av släktskap makar.

Segregation analys

har betraktas som Mendel arvsregler manifesteras i vissa stamtavlor där det finns patienter med ärftliga sjukdomar.

Samtidigt bör det noteras att analysen av stamtavlor, i bästa fall gör det möjligt att inte förkasta antagandet om en viss typ av arv av en sjukdom. Men i medicinsk genetik finns det ett mer noggrant och exakt sätt att bevisa denna eller den här typen av arv. Denna metod kallas segregeringsanalys.

Segregation analys för mannen är fundamentalt annorlunda än för försöksdjuren. I det senare fallet använder genetiker styrda korsnings föräldrar med kända genotyper, och antalet barn är tillräckligt stor. Endast indirekt metod kan användas för en person som är att jämföra de olika probabilistiska modeller med tillgängliga familje data. Med andra ord, jämfört med den observerade andelen drabbade sibs med förväntat vid en speciell genetisk hypotes. I denna jämförelse finns det två problem.

först - komplexiteten i att bestämma metod för registrering av patienter och deras familjer;andra - det är nödvändigt att analysera de olika familjerna förenas, eftersom storleken på varje enskild familj en person inte tillåter dig att kontrollera den statistiska hypotesen. Som ett resultat, börjar de "störa" faktorer som felaktig diagnos, genetisk heterogenitet av sjukdomen.

Den enklaste formen av segregationsanalys kan användas för att bevisa ett autosomalt dominant nedärvning av sjukdomen, när familjer med denna sjukdom är registrerade av den förälder hos patienten( den andra föräldern är friska).

Segregation analys blir emellertid mer komplicerat när testa hypotesen av autosomal recessiv nedärvning. När samla för analys av familj familj material där heterozygota föräldrar har bara friska barn inte beaktas. Om detta inte tar hänsyn till segregation frekvens eller frekvensen av homozygota patienter i provet av familjer med sjuka barn kommer oundvikligen överskattas.

mest kompletta är dock komplex segregationsanalys, utvecklat av Morton. Analysen omfattar både grundval av det högsta sannolikhet metod, och låter dig få den mest sannolika uppskattningar segregation inte bara frekvensen utan också sannolikheten för registreringen. När det gäller beräkningar, är denna metod mycket tidskrävande, men det finns datorprogram som tillåter dig att övervinna denna svårighet.

Naturligtvis var segregation analys som används för att bevisa arv typ av ett relativt litet antal ärftliga sjukdomar på grund av sällsynthet av de flesta av dem. För majoriteten av ärftliga sjukdomar som tillskrivs dem vilken typ av arv är endast ett begränsat antal släktträd bör betraktas som en förinstallerad. Denna situation snabbt korrigeras genom utveckling av nya molekylärgenetiska metoder för att identifiera den första genen och sedan mutationer i dessa gener och bevisa inte bara etiologiska betydelsen av dessa mutationer i orsakar en ärftlig sjukdom, men också vilken typ av arv av sjukdomen.

koppling med X-bunden nedärvning

antal kända X-bunden sjukdomar är mycket mindre än dominanta eller recessiva gener, vilka är "sprids" på de 22 autosomer.Ändå ca 300 kända gener belägna på kromosom X, vilket orsakar ärftliga sjukdomar( gener belägna på kromosom X, kallas X-bunden).Dessa inkluderar gener av hemofili A, myopati av Duchenne, X-kopplad iktyos, pigmentformig retinal dystrofi syndrom kromosom fragilt X mental retardation, hydrocefalus syndrom Coffin-Lowry, Payne, Opitz, en form av mukopolysackaridos, X-bunden neurala amyotrofi, misslyckandeglukos-6-fosfatdehydrogenas, och många andra sjukdomar.

Innan vänder sig till arvet kopplad till X- och Y-kromosomer, och funktioner i stamtavlor med dessa typer av arv, minns att en person heterogametic sex. Kvinnor är i alla celler i två kromosomer X, medan män - en X och en Y-kromosom. Män är gemizigotami( innehålla en X-kromosom) på kromosom X och alla gener som finns däri. Arv av könskromosomer förekommer som en enkel Mendel arvsfunktioner.

manners gener som är belägna i könskromosomerna, kromosomer motsvarar strikt till beteendet självt. Om den mutanta genen är belägen i en av de X-kromosomer hos modern, därefter kromosomen kommer att få 50% av de söner och döttrar till 50% -bearer mor. Om genen är "ansvariga" för en recessiv sjukdom, till mamman själv vara frisk, eftersom det har en andra normal X-kromosom, men det kommer att utvecklas i hälften av sönerna, som fick X-kromosom med den muterade genen, eftersom Y-kromosomen är inte homolog kromosom X.

har döttrar som har fått från moderns kromosomförändringar, sjukdomen utvecklar också, eftersom de kommer att ha en normal andra X-kromosomen från sin far. Sålunda, om modern är en bärare av en recessiv X-kopplad gen, den risk som sjuk hennes söner kommer att vara 50%, och dess döttrar - 0%.Samtidigt är risken för att vara heterozygotiska bärare hos döttrar 50%.

I så fall, om fadern är fortfarande sjuk, kommer hans söner vara friska, och alla hans döttrar - heterozygota bärare av X-kopplad gen. Denna situation uppträder när den X-länkade recessiva sjukdomen inte i hög grad minskar patientens lämplighet. Ett exempel på en sådan sjukdom är X-länkad recessiv ichthyosis, eller färgblindhet till röd, ärvt X-länkad.

kromosom Fragile X

Detta syndrom har fått sitt namn från de cytogenetiska studier i pojkar med mental retardation.

Det är nu känt att för det första ett sådant fenomen - kromosom Xs sårbarhet - inte alltid observeras.

Det bör noteras att arv från sjukdomen skiljer sig från mendeliska. Dessutom är syndromet ett exempel på en dynamisk mutation.

Kliniska manifestationer av syndromet är inte särskilt specifika. Huvudsymptomen är mental retardation, vilket hos vissa patienter är mycket måttligt uttryckt. Majoriteten av patienter lider av uppmärksamhetsunderskott, vissa observerar autism.Äldre patienter beskriver ett långsträckt ansikte, utskjutande panna, stora utstående öron och makrokarchism.

Tills nyligen var det extremt svårt att förklara vilken typ av syndromet av arv, som tog sig uttryck i både män och kvinnor, trots att kvinnor sällan och kliniska symtom är mindre uttalad.

Y kromosom-kopplad arv av

kromosom Y innehåller ett relativt litet antal gener. I början av 2002 det mappas lite mer än 35 gener, av vilka endast 7 orsakar ärftliga sjukdomar, inklusive retinitis pigmentosa, flera former av azoospermi, och diskhondrosteoz gonadoblastomu, kränkning av könsdifferentiering.

övertygande bevisa att funktionen ärver Y-kromosomen från kopplingen är stamtavla extremt svårt, eftersom det bör skiljas från autosomalt dominant arv. Endast stor familj, där patienter återfinns bland både flickor och pojkar, men tecknet är densamma som hans far, bara pojkar kan misstänkas att det är en Y-kopplad arv.

När Y-kopplade sjukdomar är sjuka kommer också att vara bara en människa, men i motsats till X-bundna sjukdomar drabbade far endast överföra sjukdomen till sina söner, döttrar och deras barn är alltid hälsosamt.