Mendels arvregler

monogene arvelig sykdom kalles også mendelsk, fordi de er arvet etter reglene som setter Gregor Mendel i 1865. Mendel

viktigste fortrinn ligger i det faktum at han bygger på en kvantitativ vurdering av resultatene av de avkom splitting ert hybrider av ulike kvalitative egenskaper antydet tilstedeværelsen av elementære enheterarvelighet kalles gener. I den vitenskapelige litteraturen til verdien av Mendel omfatter også etablering av en rekke arveregler, hvorav noen ble faktisk oppdaget forløpere til Mendel.

første regelen - regelen for dominans. Sin essens er redusert til det av de to kopier av hvert gen, og som er kalt lene i hver celle, kan man undertrykke eller maskere ekspresjonen av en andre kopi( allel).Hvis alleler er identiske, den enkelte med en genotype homozygot samtale, og hvis de er forskjellige - heterozygot. Følgelig bestemmer dominant allel den karaktertrekk selv i heterozygot tilstand og recessive( maskert) allele bestemmer den karaktertrekk bare når det er i homozygot tilstand. Følgelig blir alle mendelsk arvelige sykdommer delt i dominant og recessiv. Hvis heterozygote individer manifesterer begge alleler, t. E. Det er ingen dominans av ett allel over en annen, slike alleler kalles codominant. Velkjent eksempel er kodominirovaniya alleler A og B blodtype AB0.IV gateblodgruppe-antigener er vist som A og B. Mendel

også foreslått at i kimceller foreldre ved et uhell treffer ett av allelene i hvert gen, slik at 50% av kjønnsceller som bærer ett allel, og den andre 50% - annet. Denne uttalelsen heter den andre regelen av Mendel eller splitting regelen. Hvis begge foreldrene er heterozygote for et gen hos avkom av slike foreldre splitting og 3/4 avkom vil sees vil være dominerende, og bare 1/4 - en recessiv, som er forårsaket av en tilfeldig forening av kjønnsceller som har forskjellige alleler av genet. Når denne spalting vil være forskjellig i genotype, som er 1: 2: 1. Følgelig, hvis bare en av foreldrene er heterozygot, og homozygot for den recessive andre genet, vil spaltingen på tilstedeværelsen av en dominerende og recessive egenskaper være 1: 1.Hvis en av foreldrene er homozygot og den andre heterozygot for det dominante genet er fenotypisk alle avkom vil bare ha den dominerende trekk. For å forstå hvordan regelen om splitting fungerer beste barene Penneta at den engelske genetiker tilbys for grafisk fremstilling av resultatene av ulike kryssinger( se Tab..).

Tabell

Grille Penneta reflekterer cleavage resulterer i avkom av ekteskap mellom to heterozygote foreldre

kjønnsceller mor
En	og
kjønnsceller far	En	AA	Aa
og	Aa	aa

Tabell

Grille Penneta reflekterer spalting resulterer i avkom avekteskap av foreldre, er en av dem heterozygous og den andre er homozygot for recessive genet

kjønnsceller mor
og	og
kjønnsceller far	en	aA aA
og	aa aa

Tabell

eshetka Penneta reflekterende spaltningsseter resulterer i avkom fra folkene av foreldre, hvorav den ene er heterozygot og homozygot for det andre dominant gen

gameter mor
A	A
gameter far	A		AA AA
og	Aa Aa

Mendel var det klart at den observerte splitting av avkommet fra krysninger av foreldre med forskjellige genotyper er eventer med en viss grad av sannsynlighet, og kan identifiseresbare et stort antall etterkommere. Fra teorien om sannsynlighet følge to regler - regelen for multiplikasjon og addisjon regelen av sannsynlighet.

multiplikasjon regel sier at dersom visse hendelser inntreffer uavhengig av hverandre, er sannsynligheten for at to hendelser inntreffer på samme tid, er produktet av sannsynlighetene for disse hendelsene. Sannsynligheten for dannelsen av kjønnsceller med et recessivt gen fra foreldre heterozygote for dette gen er 1/2 til hver av foreldrene. Sannsynligheten for å møte disse kjønnsceller med et recessivt gen under dannelsen av zygoten vil være lik produktet av sannsynligheten for dannelsen av kjønnsceller fra hver av foreldrene, t. E. 1/2 x 1/2 = 1/4( 25% av alle barn).

tillegg regelen sier at hvis du ønsker å vite sannsynligheten for en eller annen hendelse, er sannsynligheten for hver av disse hendelsene legge opp. Dermed, hvis vi er interessert i sannsynligheten for homozygot avkom av heterozygote foreldre i et ekteskap, er det nødvendig å legge til sannsynligheten for recessive og dominerende homozygote, t. E. 1/4 + 1/4 = 1/2.

Disse reglene må ofte bruke en klinisk genetiker ved genetisk veiledning i å beregne sannsynligheten for visse hendelser i familier med syke barn arvelig sykdom.

Mendel tredje regel, eller regel av de uavhengige kombinere: gener som bestemmer ulike egenskaper er arvelige uavhengig av hverandre. Det er åpenbart at denne regelen ikke refererer til arv av en egenskap av alternative tilstander, og til to og et større antall funksjoner.

Her er et eksempel på splitting i avkom av folkene av foreldre heterozygote for to gener samtidig( AAV b ), påvirker hver av disse genene forskjellige symptomer. Den enkleste måten å gjøre dette ved hjelp av et gitter Penneta( se. Tabell).

AB

Ab

aB

ab

kjønnsceller

far AB Tabell

mor kjønnsceller	AABB	AAbV	AABB	AaVb
Ab	AAVb	aabb	aAVb	aabb
aB	AABB	AabV	AABB	aabV
ab	AaVb	aabb	aaVb	aabb

avkom av ekteskapet av doble heterozygoter observert fire fenotyper: dominerende for både egenskaper, dominerende eller en eller annen status, eller recessive en eller annen status, er recessiv for begge skiltene samtidig. Forholdet mellom disse fenotypene i den rekkefølgen de er registrert over, er 9: 3: 3: 1.Disse forholdene oppnås lett ved å multiplisere sannsynlighetene for de tilsvarende fenotyper under monohybrid splitting. Sannsynligheten for en dominerende fenotype for hver egenskap i et mono-hybrid-kryss er således 3/4.Hvis de er uavhengige av hverandre, vil sannsynligheten for deres felles manifestasjon være 3/4 x 3/4 = 9/16.Forholdet mellom genotyper i dihybridkryss er forskjellig fra forholdet mellom fenotyper.

Spesifikasjon av Mendelske regler i medisinsk genetikk

Det er ganske naturlig at en person av etiske grunner ikke kan ha kontrollerte kryss. I tillegg er antall barn i familien som regel liten. For å bevise en autosomal dominant eller autosomal recessiv arvegangen av sykdommen, er det nødvendig å montere et tilstrekkelig stort antall familier med mange barn i disse familiene. Hvis vi vurderer at absolutt flertall av arvelige sykdommer er sjeldne, blir det klart at den medisinske genetikken ofte må bruke forenklede krav til bevis på en bestemt arv. Disse forenklede kravene følger imidlertid av de mendeliske arvets regler.

Vanligvis i sykeområdet for medisinsk genetikk faller en familie der det er en pasient eller pasienter med en påstått arvelig sykdom. For en slik familie samler de vanligvis en stamtavle, etablerer forfedrene til foreldrene og deres slektninger og beskriver statusen for helsen, samt annen informasjon. Det er vanlig å representere slektsforskningen grafisk ved å bruke visse symboler for dette formålet.

Autosomal dominerende arv av

Det absolutte flertallet av autosomale dominerende sykdommer forekommer med en frekvens på 1: 10.000 eller mindre. Med en så sjelden forekomst i de fleste familier der det foreligger en slik sykdom, påvirkes bare en forelder, og han er en heterozygot bærer av det tilsvarende mutantgenet.

En av de viktigste årsakene til disse sykdommene - fremstår mutasjoner i kjønnsceller til den enkelte en av foreldrene, mens en autosomal dominant lidelse vil være det eneste tilfellet av sykdommen i familien. Naturligvis vil sjansene for at en slik pasient overfører mutasjonen til sine barn, være vanlig for autosomal dominerende arv, 50%.Frekvensen av nyutviklede mutasjoner i individuelle gener er omvendt proporsjonal med i hvilken grad manifestasjonene av denne mutasjonen påvirker pasientens egnethet. Ved trening er evnen til et individ til å leve for å reprodusere og etterlate avkom. Alle autosomale dominerende sykdommer reduserer pasientenes pasienter i hvilke de blir observert. Dette skjer imidlertid i forskjellige grader. Vulgar iktyose( dreven avskalling av huden på forskjellige deler av kroppen, tørrhet i håndflatene og overskytende striation) er eller preaxial polydactyly( ytterligere finger fra tommelen) praktisk talt redusert trenings bærere av mutante gener. Følgelig vises mutasjoner i disse genene sjelden. I motsetning til dette reduserer achondroplasi eller tanatophorisk dysplasi av type 1 dramatisk redusering av transportørens kondisjon. Med achondroplasi er nesten alle mannlige pasienter sterile, og tanatophore dysplasi er dødelig: pasienter på grunn av åndedrettssvikt dør i nyfødtiden. Det er derfor i achondroplasia ny mutasjon er årsaken til sykdommen i ca 80%, og på tanatafornoy dysplasi - i 100% av tilfellene.

Den andre årsaken til avvik har sendt autosomal dominerende arv - kimcellemosaikk. Dette mosaicism forekommer i de tidlige stadier av utviklingen av organismen ved tidspunktet for isolering av embryoniske utvikling banen som et resultat av en mutasjon i en av cellene i germinal måte. Siden bakteriene er klonet, kan mutasjonen være i større eller mindre del av de modne bakteriene. En konsekvens av dette kan være utseendet i familien av friske foreldre til flere pasienter med autosomale dominerende sykdommer. Så det er somatisk mosaikk som forklarer de gjentatte tilfellene av achondroplasi, ufullkommen osteogenese og andre autosomale dominerende sykdommer hos barn av klinisk perfekt sunne foreldre.

I forbindelse med autosomal dominerende arv, er det nødvendig å introdusere begreper penetrering og ekspresjon av genet.

pene kan defineres som den andel av individer som har funnet ekspresjon av det muterte genet, fra alle personer som har arvet genet. Penetrasjon kan være komplett eller ufullstendig eller uttrykt i prosent. Stamtavler, der arv spores autosomalt dominant sykdommer, ufullstendig pene av genet som forårsaker en sykdom vil manifestere en såkalt lift-generasjon.

Genekspressivitet betyr graden av uttrykk for genuttrykket. Som regel varierer alle genotransformerte egenskaper i manifestasjonen. For arvelige sykdommer, spesielt autosomal dominant, varierende i strengheten av hvert symptom av sykdommen, og til og med i en mengde av symptomene på sykdommen er veletablert faktum fra det faktum at hver pasient gjennomgår en klinisk undersøkelse.

En annen årsak til avviket fra reglene for autosomal dominant arvelig, som, ja, og andre typer av arv, som vil bli diskutert nedenfor, er den alders-avhengighet i manifestasjon av mange arvelige sykdommer. Ikke alle arvelige sykdommer manifesteres ved fødselen eller kort tid etter. Mange av disse sykdommene oppstår i ungdomsårene eller til og med i voksen alder.

Bevis type arv av sykdommen med en sen alder av manifestasjon er svært vanskelig, og kanskje det er grunnen til at så lenge måtte bevise dominant arv for noen former for Alzheimers sykdom eller senil demens som oppstår etter 50-60 år.

autosomal recessiv arv

allerede identifisert flere tusen sykdommer, arvelige som en autosomal recessiv. Som en autosomal dominant sykdom, autosomal recessive påvirke alle organer og systemer i kroppen, og derfor er svært forskjellige i dens manifestasjoner. De fleste autosomale recessive sykdommer er sjeldne. For hyppige recessive sykdommer innbefatter for eksempel, fenylketonuri, av hvilket i de fleste vesteuropeiske land er hyppigheten 1: 10 000( på russisk 1: 6500).

grunn av sjeldenhet av autosomal recessive sykdommer, samt alvorlighetsgraden av mange av dem i de fleste tilfeller foreldrene til syke barn er heterozygote bærere og klinisk friske.

Risikoen for en pasient autosomal recessiv sykdom i familien, der foreldrene er heterozygote bærere av muterte genet er 25%, og endrer ikke for noen graviditet av et ektepar. Stamtavlene av pasienter med autosomal recessiv sykdom vanligvis uttrykksløs: foreldre og alle de nærmeste slektningene til pasienten frisk, kan være syke brødre og søstre( begge kjønn rammes like ofte).Hvis pasienten er en recessiv sykdom gifter seg, hans partner i de fleste tilfeller, en normal homozygot, slik at alle barn i ekteskapet er sunt, men er heterozygote bærere. Men ofte i stamtavler med autosomal recessive sykdom pasienter foreldrene er nære slektninger.

forklaring av større frekvens av nært beslektede ekteskap i familier der det er pasienter autosomal recessiv lidelse, er svært enkel. Mindre enn recessive genet vanlig i befolkningen, jo mindre sjanse for at begge foreldrene er heterozygot for dette genet, siden sannsynligheten for et par er produktet av sannsynlighet for å være en heterozygot bærer for hver partner. Således, når frekvensen av heterozygot bærer PKU-genet på omtrent 0,02, rejekt sannsynligheten heterozygot være 0,0004.Med andre ord er hvert 2500. ektepar representert av heterozygote bærere. I det tilfellet der den ene er heterozygot bærer genet fenylketonuri( sannsynlighet på 0,02), og den andre partner en relativ sannsynlighet for den andre partner være heterozygot bærer av det samme gen den avhenger av graden av slektskap ektefeller.

Segregering analyse

har betraktet som mendelsk arveregler er manifestert i noen stamtavler hvor det er pasienter med arvelig sykdom.

samtidig, bør det bemerkes at analysen av stamtavler, i beste fall, som gjør det mulig ikke å forkaste den antagelse av en bestemt type av arv av en sykdom. Men i medisinsk genetikk, er det mer strenge og presis måte å bevise en eller annen form for arv. Denne metoden kalles segregeringsanalyse.

Segregering analyse for mennesket er fundamentalt forskjellig fra den for forsøksdyrene. I det sistnevnte tilfelle bruker iker kontrollert kryssende foreldre med kjente genotyper, og antall barn er stor nok. Bare indirekte tilnærming kan brukes for en person som er å sammenligne de ulike sannsynlighetsmodeller med de tilgjengelige familie data. Med andre ord, sammenlignet med den observerte andel av påvirkede søsken med forventet på en spesiell genetisk hypotese. Med denne sammenligningen oppstår to problemer.

første - kompleksiteten for å bestemme fremgangsmåten for registrering av pasienter og deres familier;andre - det er nødvendig å analysere de ulike familiene forene, siden størrelsen på hver enkelt familie en person ikke tillater deg å kontrollere den statistiske hypotesen. Som et resultat, de begynner å "blande seg" faktorer, slik som unøyaktig diagnose, genetisk heterogenitet av sykdommen.

Den enkleste formen for segregering analyse kan benyttes til å påvise en autosomal dominant arv av sykdommen, når familier med denne sykdommen registreres av den overordnede av pasienten( den andre forelder er sunn).

Segregering analyse blir imidlertid mer komplisert ved testing av hypotesen om autosomal recessiv arv. Ved innsamling for analyse av familien familien materiale som heterozygote foreldre har bare friske barn blir ikke tatt hensyn til. Hvis dette ikke tar hensyn til segregering frekvens, eller hyppigheten av homozygote pasienter i utvalget av familier med syke barn vil uunngåelig bli overvurdert.

mest komplette er imidlertid kompleks segregering analyse, utviklet av Morton. Denne analysen omfatter både grunnlaget for maximum likelihood metoden, og lar deg få mest plausible estimater segregering ikke bare frekvens, men også sannsynligheten for registrering. I forhold til beregningene, er denne metoden svært tidkrevende, men det er dataprogrammer som lar deg overvinne disse problemene.

kurs, ble segregering analyse anvendt for å påvise den arv typen av et forholdsvis lite antall av arvelige sykdommer på grunn av sjeldenheten av de fleste av dem. For de fleste av arvelige sykdommer som tilskrives dem av type arv er bare et begrenset antall familie trær skal betraktes som et pre-installert. Denne situasjonen ble hurtig korrigert ved utvikling av nye molekylære genetiske teknikker for å identifisere det første genet og deretter mutasjoner i disse genene, og påvise ikke bare etiologisk betydning av disse mutasjonene på å bevirke en arvelig sykdom, men også typen av arv av sykdommen.

clutch med X-bundet arv

antall kjente X-bundet sykdommene er mye mindre enn dominante eller recessive gener som "spredt" på de 22 autosomer. Likevel omtrent 300 kjente gener lokalisert på kromosom X og forårsaker arvelige sykdommer( gener lokalisert på kromosom X, kalles X-bundet).Disse inkluderer gener av hemofili A, myopati av Duchenne, X-bundet iktyose, pigment netthinnedystrofi syndrom kromosom Svak X mental retardasjon, hydrocefalus syndrom Coffin-Lowry, Payne, Opitz, en form for mucopolysaccaridose, X-bundet neurale amyotrophy, sviktglukose-6-fosfat dehydrogenase, og mange andre sykdommer.

Før sin arven til X- og Y-kromosomer, og trekk ved stamtavler med disse typer av arv, husker at en person heterogametic sex. Kvinner er i alle celler i to kromosomer X, mens menn - en X og en Y-kromosom. Menn er gemizigotami( inneholder ett X-kromosom) på kromosom X og alle gener inneholdt deri. Arv av kjønnskromosomer oppstår som en enkel Mendels arvelover funksjoner.

oppførsel gener som er plassert i kjønnkromosomene, kromosomer strengt tilsvarer oppførselen seg selv. Dersom det muterte genet er lokalisert i en av X kromosomer fra moren og deretter kromosomet vil få 50% av de sønner og døtre av 50% -bearer mor. Hvis genet er "ansvarlig" for en recessiv sykdom, til moren selv være sunn, fordi den har en annen normal X-kromosomet, men det vil utvikle seg i halvparten av sønnene, som fikk X-kromosom med muterte genet, fordi Y-kromosomet er ikke homologe kromosomer X.

har døtre som har fått fra moren kromosomendringer, sykdommen også utvikle, som de vil ha en normal andre X-kromosom fra sin far. Således, hvis mor er en bærer av en recessiv X-koblet gen, den risikerer å bli syke hennes sønner vil bli 50%, og dens døtre - 0%.Samtidig er risikoen for å være heterozygote bærere hos døtre 50%.

I så fall, hvis far er fortsatt syk, vil hans sønner være sunn, og alle hans døtre - heterozygote bærere av X-bundet gen. Denne situasjonen oppstår når den X-koblede recessive sykdommen ikke i stor grad reduserer pasientens kondisjon. Et eksempel på en slik sykdom er X-koblet recessiv ichthyosis, eller fargeblindhet til rød, arvet X-linked.

kromosom Fragilt X

Dette syndromet har fått sitt navn fra cytogenetiske studier utført hos gutter med psykisk utviklingshemning.

Det er nå kjent at for det første et slikt fenomen - kromosom X-sårbarheten - ikke alltid blir observert.

Det skal bemerkes at arv av sykdommen er forskjellig fra Mendelsk. I tillegg er syndromet et eksempel på en dynamisk mutasjon.

Kliniske manifestasjoner av syndromet er ikke særlig spesifikke. Hovedsymptomen er mental retardasjon, som hos enkelte pasienter er svært moderat uttrykt. De fleste pasientene lider av oppmerksomhetsunderskudd, noen observerer autisme. Eldre pasienter beskriver et langstrakt ansikt, fremspringende panne, store fremspringende ører og makrokanker.

Inntil nylig var det svært vanskelig å forklare innholdet i syndromet av arv, som manifesterte seg i både menn og kvinner, selv om kvinner sjelden og kliniske symptomene er mindre uttalt.

kobling med y-kromosom arv

y-kromosom inneholder et forholdsvis lite antall gener. Ved begynnelsen av 2002 den kartlagte litt mer enn 35 gener, av hvilke bare 7 årsak arvelige sykdommer, inkludert retinitis pigmentosa, flere former for azoospermia, og diskhondrosteoz gonadoblastomu, brudd på kjønn differensiering.

overbevisende beviser at funksjonen arver y-kromosom fra clutchen, er stamtavle ekstremt vanskelig, som det skal bli differensiert fra autosomal dominant arv. Bare stor familie, der pasienter finnes blant både jenter og gutter, men skiltet er det samme som sin far, bare gutter kan mistenkes at det er en Y bundet arv.

Når Y-koblede sykdommer er syke vil også være bare en mann, men i motsetning til X-linked sykdommer det berørte far vil bare overføre sykdommen til sine sønner, hans døtre og deres barn er alltid sunt.