Mendel's arv regler

monogene arvelige sygdom kaldes også Mendelsk, fordi de er nedarvet i henhold til de regler, der er fastsat Gregor Mendel i 1865. Mendel

største fortjeneste ligger i det faktum, at han bygger på en kvantitativ vurdering af resultaterne af de afkom opsplitning ært hybrider af forskellige kvalitative egenskaber antydede tilstedeværelsen af ​​elementære enhederarvelighed kaldes gener. I den videnskabelige litteratur til berettigelsen af ​​Mendel omfatter også etablering af en række arv regler, hvoraf nogle faktisk blev opdaget forløberne for Mendel.

første regel - reglen om dominans. Dens essens er reduceret til den for de to kopier af hvert gen, og som kaldes alleler indeholdt i hver celle, kan man undertrykke eller maskere ekspressionen af ​​en anden kopi( allel).Hvis allelerne er identiske, individet med en genotype homozygot opkald, og hvis de er forskellige - heterozygot. Følgelig dominant allel bestemmer karaktertræk selv i den heterozygote tilstand og recessive( maskeret) allel bestemmer karaktertræk, når det er i den homozygotiske tilstand. Følgelig alle Mendelsk arvelige sygdomme er opdelt i dominerende og recessive. Hvis heterozygote individer manifesterer begge alleler, t. E. Der er ingen dominans af en allel over en anden, sådanne alleler kaldes co-dominant. Velkendt eksempel er kodominirovaniya alleler A og B blodgruppe AB0.IV street blodgruppeantigener er vist som A og B. Mendel

også foreslået, at i kimceller forældre utilsigtet rammer en af ​​allelerne af hvert gen, så 50% af kønsceller med kun én allel, og den anden 50% - andre. Denne erklæring kaldes den anden regel af Mendel eller opdeling regel. Hvis begge forældre er heterozygote for nogle gen hos børn af sådanne forældre opdeling og 3/4 afkom vil blive observeret vil være dominerende, og kun 1/4 - en recessiv, der er forårsaget af en tilfældig forening af kønsceller med forskellige alleler af genet. Når denne spaltning vil være forskellige under genotype, der er 1: 2: 1. Følgelig hvis kun en af ​​forældrene er heterozygot, og homozygot for det recessive andet gen, vil spaltningen af ​​tilstedeværelsen af ​​en dominerende og recessive træk være 1: 1.Hvis den ene forælder er homozygot og den anden heterozygot for det dominerende gen er fænotypisk alt afkom vil kun den dominerende træk. For at forstå, hvordan reglen om opdeling fungerer bedste barer Penneta, at den engelske genetiker tilbydes til den grafiske repræsentation af resultaterne af forskellige krydsninger( se. Tab.).

Tabel

Grille Penneta afspejler spaltning resulterer i afkom af ægteskabet mellem to heterozygote forældre

mælke mor
En	og
mælke far	En	AA	Aa
og	Aa	aa

Tabel

Grille Penneta afspejler spaltning resulterer i afkom afægteskab af forældre, hvoraf den ene er heterozygot og den anden er homozygot for det recessive gen

mælke mor
og	og
mælke far	en	aA aA
og	aa aa

tabel

eshetka Penneta reflekterende spaltning resulterer i afkom af ægteskabet af forældre, hvoraf den ene er heterozygot og homozygot for det andet dominant gen

mælke mor
En	En
mælke far	En		AA AA
og	Aa Aa

Mendel var klart, at den observerede opdeling af afkommet fra krydsninger af forældre med forskellige genotyper er begivenheder med en vis grad af sandsynlighed og kan identificereskun et stort antal efterkommere. Fra teorien om sandsynlighed følge to regler - reglen om multiplikation og addition reglen om sandsynlighed.

multiplikation reglen hedder, at hvis bestemte begivenheder indtræffer uafhængigt af hinanden, er sandsynligheden for at to begivenheder vil finde sted på samme tid, er produktet af sandsynlighederne for disse begivenheder. Sandsynligheden for dannelsen af ​​kønsceller med et recessivt gen fra forældre heterozygot for dette gen er 1/2 for hver forælder. Sandsynligheden for at opfylde disse mælke med et recessivt gen under dannelsen af ​​zygoten vil være lig med produktet af sandsynlighederne for dannelse af kønsceller fra hver af forældrene, t. E. 1/2 x 1/2 = 1/4( 25% af alle børn).

tilføjelse reglen hedder, at hvis du ønsker at vide sandsynligheden for den ene eller den anden begivenhed, sandsynligheden for hver af disse begivenheder tilføje op. Hvis vi er interesseret i sandsynligheden for homozygot afkom af heterozygote forældre i et ægteskab, er det nødvendigt at tilføje sandsynligheden for recessive og dominante homozygoter, t. E. 1/4 + 1/4 = 1/2.

Disse regler ofte nødt til at bruge en klinisk genetiker på tidspunktet for genetisk rådgivning ved beregning af sandsynlighederne for visse begivenheder i familier med et sygt barn arvelig sygdom.

Mendel tredje regel eller regel af de uafhængige kombinerer: generne, der bestemmer forskellige træk nedarves uafhængigt af hinanden. Det er klart, at denne regel ikke henviser til den arv af et træk af alternative tilstande, og til to og et større antal funktioner.

Her er et eksempel på opdeling i afkommet af ægteskabet af forældre heterozygote for to gener samtidig( AAV b ), idet hver af disse gener påvirker forskellige symptomer. Den nemmeste måde at gøre dette ved hjælp af et gitter Penneta( se. Tabel).

AB

Ab

aB

ab

mælke

far AB Tabel

mor mælke	AABB	AAbV	AABB	AAVB
Ab	AAVB	AAbb	AAVB	AABB
aB	AABB	AabV	AABB	aabV
ab	AAVB	aabb	AAVB	aabb

afkom af ægteskabet af dobbelt heterozygoter observeret fire fænotyper: dominerende for begge træk, dominerende eller en eller anden status, eller recessive ene eller anden status, er recessiv de to tegn samtidigt. Forholdet mellem disse fænotyper i den rækkefølge, de er optaget ovenfor, er 9: 3: 3: 1.Disse forhold opnås let ved at multiplicere sandsynlighederne for de tilsvarende fænotyper under monohybrid splitting. Sandsynligheden for en dominerende fænotype for hver egenskab i et mono-hybrid-kryds er således 3/4.Hvis de er uafhængige af hinanden, vil sandsynligheden for deres fælles manifestation være 3/4 x 3/4 = 9/16.Forholdet mellem genotyper i dihybridkryds er forskelligt fra forholdet mellem fænotyper.

Specificitet af Mendelske regler i medicinsk genetik

Det er helt naturligt, at en person af etiske grunde ikke kan have kontrollerede kryds. Derudover er antallet af børn i familien som regel lille. For at bevise den autosomale dominerende eller autosomale recessive karakter af sygdomsarven er det nødvendigt at indsamle et tilstrækkeligt stort antal familier med et stort antal børn i disse familier. Hvis vi mener, at det absolutte flertal af arvelige sygdomme er sjældent, bliver det klart, at den medicinske genetik ofte skal bruge forenklede krav til bevis for en bestemt arv. Disse forenklede krav følger dog fra de mendeliske arvets regler.

Normalt falder der inden for synsfeltet for medicinsk genetik en familie, hvor der er en patient eller patienter med en påstået arvelig sygdom. For en sådan familie indsamler de sædvanligvis en stamtavle, opretter forældrene for deres forældre og deres pårørende og beskriver deres sundhedstilstand samt andre oplysninger. Det er almindeligt at repræsentere slægtsforskningen grafisk ved hjælp af visse symboler til dette formål.

Autosomal dominerende arv af

Det absolutte antal autosomale dominerende sygdomme forekommer med en frekvens på 1: 10.000 eller mindre. Med en sådan sjælden forekomst i de fleste familier, hvor der er en sådan sygdom, påvirkes kun en forælder, og han er en heterozygot bærer af det tilsvarende mutantgen.

En af de vigtigste årsager til disse sygdomme - er ved at opstå mutationer i kimceller individets ene af forældrene, mens en autosomal dominant lidelse vil være det eneste tilfælde af sygdommen i familien. Naturligvis vil chancerne for en sådan patient at overføre mutationen til deres børn være fælles for autosomal dominerende arv, 50%.Hyppigheden af ​​nyudviklede mutationer i individuelle gener er omvendt proportional med, i hvilket omfang manifestationerne af denne mutation påvirker patientens egnethed. Ved fitness er en persons evne til at leve for at reproducere og forlade afkom. Alle autosomale dominerende sygdomme reducerer patienternes egnethed, som de observeres i. Dette sker imidlertid i forskellige grader. Vulgar ichthyosis( overdreven afskalning af huden på forskellige dele af kroppen, tørhed af palmer og overskydende striations) er eller preaxial polydaktyli( ekstra finger fra tommelfinger) praktisk talt reduceret fitness bærere af mutantgener. Følgelig forekommer mutationer i disse gener sjældent. I modsætning hertil reducerer achondroplasi eller tanatophorisk dysplasi af type 1 dramatisk deres transportørers egnethed. I achondroplasia næsten alle mandlige patienter sterile og tanatafornaya dysplasi dødelige: patienter på grund af respirationssvigt matrice i den nyfødte periode. Derfor er en ny mutation med achondroplasi årsag til sygdommen i omkring 80% og med tanatophoral dysplasi - i 100% af tilfældene.

Den anden årsag til afvigelse har sendt autosomal dominerende arv - kimcellemosaik. Denne mosaicisme forekommer i de tidlige stadier af udviklingen af ​​organismen på tidspunktet for isolering af embryonisk udvikling sti som følge af en mutation i et af cellerne i germinale måde. Eftersom kimcellerne er klonede, kan mutationen være i en større eller mindre del af de modne kimceller. En konsekvens af dette kan forekomme i familien af ​​raske forældre til flere patienter med autosomale dominerende sygdomme. Så det er somatisk mosaicisme forklares ved gentagne tilfælde af achondroplasia, osteogenesis imperfecta og andre autosomale dominante lidelser hos børn klinisk helt raske forældre.

I forbindelse med autosomal dominerende arv er det nødvendigt at introducere begreberne penetrance og ekspressivitet af genet.

Penetrantitet kan defineres som andelen af ​​individer, i hvilke et mutant gen detekteres fra alle individer, der arvede dette gen. Penetration kan være fuldstændig eller ufuldstændig eller udtrykt i procent. Stamtavler, hvor arv opspores autosomale dominante sygdomme, ufuldstændig penetrans af genet forårsager en sygdom vil manifestere en såkaldt skip-generation.

Gene-ekspressivitet betyder ekspressionsgraden af ​​genekspression. Som regel varierer ethvert genotransformeret træk i dets manifestation. For arvelige sygdomme, især autosomal dominant, varierer i styrke af hvert symptom på sygdommen, og selv i en mængde på symptomer på sygdommen er veletableret kendsgerning fra det faktum, at hver patient undergår en klinisk undersøgelse.

En anden årsag til afvigelsen fra reglerne på dominant nedarvning, som, ja, og andre typer af arv, som vil blive diskuteret i det følgende, er den alders-afhængighed i manifestationen af ​​mange arvelige sygdomme. Ikke alle arvelige sygdomme manifesteres ved fødslen eller kort tid efter. Mange af disse sygdomme opstår i ungdomsårene eller endog i voksenalderen.

Bevis typen af ​​nedarvning af sygdommen med en sen alder af manifestation er meget vanskelig, og måske det er derfor så længe skulle bevise dominant arvegang for nogle former for Alzheimers sygdom eller senil demens, der opstår efter 50-60 år.

Autosomal recessiv arv af

Flere tusinde sygdomme er allerede blevet identificeret, som er arvet autosomalt og recessivt. Ligesom autosomale dominerende sygdomme påvirker autosomal recessiv alle organer og systemer i kroppen og er derfor ekstremt forskellige i deres manifestationer. De fleste autosomale recessive sygdomme er sjældne. Hyppige recessive sygdomme indbefatter for eksempel phenylketonuri, hvis hyppighed i de fleste lande i Vesteuropa er 1: 10.000( i Rusland 1: 6500).

På grund af sjældenhed af autosomale recessive sygdomme, såvel som sværhedsgraden af ​​mange af dem i de fleste tilfælde forældre til syge børn er heterozygote bærere og klinisk raske.

Risikoen for en patient autosomal recessiv sygdom i familien, hvor forældre er heterozygote bærere af det muterede gen er 25%, og ændrer ikke for nogen graviditet af et ægtepar. Stamtavler af patienter med autosomal recessiv sygdom normalt inexpressive: forældrene og alle de nærmeste slægtninge til patientens sunde, kan være syge brødre og søstre( begge køn er berørt lige ofte).Hvis patienten er en recessiv sygdom gifter, hans partner i de fleste tilfælde, en normal homozygot, således at alle børn i ægteskabet er sunde, men er heterozygote bærere. Men ofte i stamtavler med autosomale recessive sygdomme viser patienternes forældre sig til at være nærtstående.

Forklaringen på den højere frekvens af nært beslægtede ægteskaber i familier, hvor der er patienter med autosomal recessiv sygdom, er meget enkel. Mindre end det recessive gen almindelige i befolkningen, jo mindre chance for, at begge forældre er heterozygote for dette gen, da sandsynligheden for et par er produktet af sandsynligheden for at være en heterozygot bærer for hver partner. Når således frekvensen af ​​heterozygote bærer PKU genet af ca. 0,02, den afviser sandsynligheden heterozygot være 0,0004.Med andre ord er hvert 2500. ægtepar repræsenteret af heterozygote bærere. I det tilfælde hvor den ene partner er heterozygot bærer genet phenylketonuri( sandsynlighed på 0,02), og den anden ægtefælle en relativ sandsynlighed for den anden ægtefælle være heterozygot bærer af det samme gen det afhænger af graden af ​​slægtskab ægtefæller.

Segregationsanalyse

har overvejet som mendelske arveregler manifesterer i nogle stamtavler, hvor der er patienter med arvelige sygdomme.

Samtidig skal det bemærkes, at analysen af ​​stamtavler i bedste fald ikke giver dig mulighed for at afvise antagelsen om en bestemt type arv af en sygdom. Men i medicinsk genetik er der en mere stringent og præcis måde at bevise denne eller den slags arv. Denne metode kaldes segregationsanalyse.

Adskillelse analyse for manden er fundamentalt forskellig fra de forsøgsdyr. I sidstnævnte tilfælde, anvender den genetiker kontrolleret krydsende forældre med kendte genotyper, og antallet af børn er stor nok. Kun indirekte metode kan bruges til en person, der er at sammenligne de forskellige probabilistiske modeller med de tilgængelige familiens data. Med andre ord, i forhold til den observerede andel af de ramte søskende med forventet ved en bestemt genetisk hypotese. I denne sammenligning er der to problemer.

først - de komplekse bestemme fremgangsmåde til registrering af patienter og deres familier;sekund - er det nødvendigt at analysere de forskellige familier forene, da størrelsen af ​​den enkelte familie en person ikke tillader dig at kontrollere den statistiske hypotese. Som et resultat, begynder de at "blande sig" faktorer som unøjagtig diagnose, genetisk heterogenitet af sygdommen.

kan bruges Den enkleste form for adskillelse analyse for at bevise en autosomal dominant nedarvning af sygdommen, når familier med denne sygdom er registreret af den forælder af patienten( den anden forælder er sundt).

Segregation analyse, dog bliver mere kompliceret, når teste hypotesen om autosomal recessiv arv. Ved indsamling til analyse af familiens familie materiale, hvor heterozygote forældre har kun raske børn er ikke taget i betragtning. Hvis dette ikke tager hensyn til adskillelse frekvens, eller hyppigheden af ​​homozygote patienter, i prøven af ​​familier med syge børn vil uundgåeligt blive overvurderet.

mest komplette er dog kompleks adskillelse analyse, som er udviklet af Morton. Denne analyse omfatter både grundlaget for den maksimale sandsynlighed metoden, og giver dig mulighed for at få den mest plausible skøn adskillelse ikke blot frekvensen, men også sandsynligheden for registrering. Med hensyn til beregninger, denne metode er meget tidskrævende, men der er edb-programmer, der tillader dig at overvinde denne vanskelighed.

selvfølgelig blev adskillelse analyse bruges til at bevise den arv type et relativt lille antal arvelige sygdomme på grund af sjældenhed af de fleste af dem. For hovedparten af ​​arvelige sygdomme tilskrives dem typen af ​​nedarvning kun bør betragtes som et begrænset antal stamtræer som en præ-installeret. Denne situation blev hurtigt rettet gennem udvikling af nye molekylære genetiske teknikker til at identificere det første gen og derefter mutationer i disse gener og bevise ikke alene ætiologisk betydning af disse mutationer i forårsager en arvelig sygdom, men også typen af ​​arv af sygdommen.

kobling med X-bundet nedarvning

antal kendte X-bundne sygdomme er meget mindre end dominante eller recessive gener, som "spredt" på de 22 autosomer. Alligevel omkring 300 kendte gener lokaliseret på kromosom X, der forårsager arvelige sygdomme( gener lokaliseret på kromosom X, kaldes X-bundet).Disse indbefatter gener af hæmofili A, myopati af Duchenne, X-bundet ichthyosis, pigmentdannende retinal dystrofi syndrom kromosom fragilt X mental retardering, hydrocephalus syndrom Coffin-Lowry, Payne, Opitz, en form for mucopolysaccharidose X-bundet neural amyotrofi, svigtglucose-6-phosphatdehydrogenase og mange andre sygdomme.

Inden jeg går til arven til X- og Y-kromosomer, og funktioner i stamtavler med disse typer af arv, minde om, at en person heterogametiske køn. Kvinder er i alle celler i to kromosomer X, mens mænd - et X og et Y-kromosom. Mænd er gemizigotami( indeholde et X-kromosom) på kromosom X og alle generne indeholdt deri. Arv af kønskromosomer sker som en simpel Mendelsk arvegang funktioner.

manerer gener, der er placeret i kønskromosomerne, kromosomer i nøje overensstemmelse med selve adfærd. Hvis mutantgenet er beliggende i en af ​​X-kromosomer fra moderen, derefter kromosomet vil modtage 50% af sønner og døtre 50% -bearer mor. Hvis genet er "ansvarlig" for en recessiv sygdom, at moderen selv være sundt, fordi det har en anden normal X-kromosom, men det vil udvikle sig i halvdelen af ​​de sønner, der fik X-kromosom med det muterede gen, fordi Y-kromosom er ikke homologt kromosom X.

Døtre, der har modtaget et ændret kromosom fra deres mor, vil ikke udvikle sygdommen, da de får en normal anden kromosom X fra deres far. Således, hvis moderen er bæreren af ​​det X-linkede recessive gen, vil risikoen for sygdom hos hendes sønner være 50%, og hendes døtre - 0%.Samtidig er risikoen for at være heterozygotiske bærere hos døtre 50%.

Hvis faderen stadig er syg, vil alle hans sønner være sunde, og alle døtre er heterozygote bærere af det X-bundne gen. Denne situation opstår, når den X-linkede recessive sygdom ikke i høj grad reducerer patientens egnethed. Et eksempel på en sådan sygdom er X-forbundet recessiv ichthyosis eller farveblindhed til rød, arvelig X-linked.

Fragilt kromosomsyndrom X

Dette syndrom har sit navn på grund af cytogenetiske undersøgelser udført hos drenge med mental retardation.

Det er nu kendt, at for det første er et sådant fænomen - chromosom X's skrøbelighed - ikke altid observeret.

Det skal bemærkes, at arv af sygdommen adskiller sig fra mendelsk. Desuden er syndromet et eksempel på en dynamisk mutation.

Kliniske manifestationer af syndromet er ikke særlig specifikke. Det vigtigste symptom er mental retardation, som hos nogle patienter er meget moderat udtrykt. De fleste patienter lider af opmærksomhedsunderskud, nogle observerer autisme.Ældre patienter beskriver et langstrakt ansigt, fremspringende pande, store fremspringende ører og makrokanker.

Indtil for nylig var det yderst vanskeligt at forklare karakteren af ​​syndromet af arv, der manifesterede sig i både mænd og kvinder, selv om kvinder sjældent og kliniske symptomer er mindre udtalt.

Y kromosombundet arv af

kromosom Y indeholder et forholdsvis lille antal gener. Ved begyndelsen af ​​2002 det kortlagt lidt mere end 35 gener, hvoraf kun 7 årsag arvelige sygdomme, herunder retinitis pigmentosa, adskillige former for azoospermi, og diskhondrosteoz gonadoblastomu, overtrædelse af køn differentiering.

overbevisende beviser, at funktionen arver Y-kromosomet fra koblingen, stamtavle er yderst vanskeligt, som det skal være differentieret fra autosomal dominant nedarvning. Kun store familie, hvor der findes patienter blandt både piger og drenge, men tegnet er det samme som sin far, kun drenge kan mistanke om, at det er en Y-forbundet arv.

Når Y-bundne sygdomme er syge vil også være kun en mand, men i modsætning til de X-bundne sygdomme det berørte far vil kun overføre sygdommen til sine sønner, hans døtre og deres børn er altid sundt.