Mutações nos genes

Se ficou claro a partir do exposto o que os genes estão fazendo, também deve ser claro que uma mudança na estrutura do gene, a seqüência de nucleotídeos, pode levar a mudanças na proteína codificada por este gene. As mudanças na estrutura do gene são chamadas de mutações. Essas mudanças na estrutura do gene podem ocorrer por várias razões, variando de erros aleatórios na duplicação de DNA para o efeito sobre o gene de radiação ionizante ou produtos químicos especiais chamados mutagênicos. O primeiro tipo de mudança leva a chamadas mutações espontâneas e as mutações segundo a induzidas. Mutações em genes podem ocorrer nas células sexuais, e depois serão transmitidas para a próxima geração e algumas delas levarão ao desenvolvimento de uma doença hereditária. Mutações em genes também ocorrem em células somáticas. Neste caso, eles serão herdados apenas em um clone celular particular que se originou da célula mutante. Sabe-se que as mutações do gene de células somáticas em alguns casos podem causar câncer.

Tipos de mutações genéticas

Um dos tipos mais comuns de mutações é a substituição de um par de bases nitrogenadas. Tal substituição pode não ter efeito sobre a estrutura da cadeia de polipéptido codificada pelo gene, devido à degeneração do código genético. A substituição da terceira base nitrogenada no triplete quase nunca terá consequências. Tais mutações são chamadas de substituições silenciosas. Ao mesmo tempo, as substituições de um único nucleótido podem causar uma substituição de um aminoácido por outro devido a uma mudança no código genético do triplete mutado.

A substituição de nucleotídeos simples da base em um triplete pode transformá-lo em um codão de parada. Uma vez que estes codões de mRNA interrompem a tradução da cadeia polipeptídica, a cadeia polipeptídica sintetizada acaba sendo encurtada em comparação com a cadeia normal. As mutações que causam a formação do codão de parada são chamadas mutações sem sentido.

Como resultado da mutação sem sentido em que o A-T é substituído por G-C na molécula de DNA, a síntese pára na cadeia polipeptídica no codão de parada.

Substituição de nucleotídeo único em um codão de parada normalmente localizado, pelo contrário, pode torná-lo significativo e, em seguida, o mRNA mutante e, em seguida, o polipéptido mutante, são mais longos do que o normal.

A próxima classe de mutações moleculares são deleções( inserções) ou inserções( inserções) de nucleotídeos. Quando um triplo de nucleótidos é excluído ou inserido, então, se o triplete estiver codificando, um certo aminoácido desaparecerá no polipéptido ou um novo aminoácido aparece. No entanto, se o resultado da deleção ou inserção é inserido ou removido do número de nucleótidos não é um múltiplo de três, então alterado ou perdido significado para todos os outros na sequência da inserção ou delecção de codões da molécula de ARNm. Tais mutações são chamadas mutações de mudança do quadro de leitura. Muitas vezes eles conduzem à formação de um codão de parada após a inserção ou deleção da sequência de nucleotídeos do mRNA.

A conversão de genes é a transferência direta de um fragmento de um alelo para outro alelo ou fragmento de um pseudogênio em um gene. Uma vez que existem muitas mutações no pseudogénio, esta transferência interrompe a estrutura do gene normal e pode ser considerada como uma mutação. Para realizar a conversão de genes entre o pseudogen e o gene, é necessário o seu emparelhamento e subsequente cruzamento atípico, em que as quebras ocorrem nas vertentes do DNA.

descoberto recentemente uma nova e completamente inesperado tipo de mutação que se manifesta um aumento do número de repetições( geralmente trinucleotídicas) mas são descritos como processos de aumentar o número de repetições, consistindo de 5 e até 12 nucleótidos localizados em exões dos genes e intrs ou regiões não traduzidasgenes. Essas mutações são chamadas de dinâmicas ou instáveis. A maioria das doenças causadas por mutações associadas à expansão da zona de repetição são doenças neurológicas hereditárias. Esta é Coreia de Huntington, atrofia muscular espinhal e bulbar, ataxia espinocerebelar, distrofia miotônica, ataxia de Friedreich.

O mecanismo para expandir a zona de repetição não é totalmente compreendido. Em uma população em indivíduos saudáveis, geralmente há uma certa variabilidade no número de repetições de nucleotídeos encontradas em diferentes genes. O número de repetições de nucleotídeos é herdado tanto em gerações quanto durante a divisão de células somáticas. No entanto, após um certo número de repetições, é diferente para diferentes genes, excede um certo limiar crítico, o que também é diferente para diferentes genes, eles tendem a tornar-se instável e pode aumentar em tamanho ou durante a meiose, ou primeiras divisões de clivagem de um óvulo fertilizado.

Os efeitos das mutações em genes

O efeito fenotípico das mutações pode ser expresso na perda de uma função ou na aquisição de uma nova função.

A maioria das doenças recessivas autossômicas resultam da perda de função do gene mutante correspondente. Isso se manifesta por uma diminuição acentuada na atividade das enzimas( na maioria das vezes), o que pode ser devido a uma diminuição na sua síntese ou na sua estabilidade. No caso em que a função da proteína correspondente está completamente ausente, a mutação do gene com este efeito é chamada de alelo nulo. A mesma mutação em diferentes indivíduos pode se manifestar de forma diferente, independentemente do nível em que seus efeitos são avaliados: molecular, bioquímico ou fenotípico. Os motivos dessas diferenças podem consistir tanto na influência na manifestação da mutação de outros genes quanto em causas externas, se forem bastante compreendidas.

Entre as mutações com perda de função, é costume destacar mutações predominantemente negativas. Estes incluem mutações que não só levam a uma diminuição ou perda da função de seu próprio produto, mas também interrompem a função do alelo normal correspondente. As manifestações mais comuns de mutações negativas dominantes são encontradas em proteínas que consistem em duas ou mais cadeias polipeptídicas, como, por exemplo, colágenos.

Era natural esperar que ao replicar o DNA que ocorre durante cada divisão celular, deve haver bastante mutações moleculares. No entanto, isso realmente não está presente, uma vez que nas células há um reparo do dano do DNA.Várias dezenas de enzimas envolvidas neste processo são conhecidas. Eles reconhecem a base alterada, removem-na, cortam a cadeia de DNA e substituí-la pela base correta, utilizando uma cadeia complementar de ADN não danificada para isso.

O reconhecimento enzimático do reparo da base alterada na cadeia de DNA deve-se ao fato de que o emparelhamento correto do nucleótido alterado com a base complementar da segunda cadeia de DNA é interrompido. Existem também mecanismos de reparação e outros tipos de danos ao DNA.Acredita-se que mais de 99% de todas as novas mutações moleculares emergentes são reparadas na norma. Se, no entanto, ocorrem mutações em genes que controlam a síntese de enzimas de reparo, a freqüência de mutações espontâneas e induzidas aumenta dramaticamente e isso aumenta o risco de desenvolver vários tipos de câncer.

Uma mudança na estrutura de um gene, uma sequência de nucleotídeos, pode levar a alterações na proteína codificada por este gene. As mudanças na estrutura do gene são chamadas de mutações. As mutações podem ocorrer por várias razões, variando de erros aleatórios na duplicação de DNA e terminando com o efeito sobre o gene de radiação ionizante ou produtos químicos especiais chamados mutagênicos.

As mutações podem ser classificadas de acordo com a natureza da mudança na sequência de nucleotídeos: supressão, inserção, substituição, etc., ou da natureza das mudanças na biossíntese de proteínas: falta de sentido, mutação sem sentido da mudança de quadro de leitura, etc.

Existem também mutações estáveis ​​e dinâmicas.

O efeito fenotípico das mutações pode ser expresso na perda de uma função ou na aquisição de uma nova função.

A maioria das novas mutações emergentes são corrigidas por enzimas de reparo do DNA.

Doenças monogénicas

Em células somáticas de órgãos e tecidos humanos, cada gene é representado por duas cópias( cada cópia é chamada de alelo).O número total de genes é de aproximadamente 30.000( o número exato de genes no genoma humano ainda é desconhecido).

Fenótipo

No nível do organismo, os genes mutantes alteram o fenótipo do indivíduo.

O fenótipo é a soma de todas as características externas de uma pessoa, e quando falamos sobre características externas, significamos não apenas sinais realmente externos, como altura ou cor dos olhos, mas também características fisiológicas e bioquímicas diferentes que podem mudar como resultadoação de genes.

Os sinais fenotípicos com os quais trata a genética médica são doenças hereditárias e os sintomas de doenças hereditárias.É bastante óbvio que a distância entre os sintomas de uma doença hereditária, como, por exemplo, ausência de aurícula, convulsões, retardo mental, cistos nos rins e a mudança de uma proteína como resultado de uma mutação em um gene específico é enorme.

Uma proteína mutante que é um produto de um gene mutante deve de alguma forma interagir com centenas ou mesmo milhares de outras proteínas codificadas por outros genes, a fim de eventualmente alterar algum sintoma normal ou patológico. Além disso, os produtos de genes envolvidos na formação de qualquer característica fenotípica podem interagir com fatores ambientais e serem modificados sob sua influência. O fenótipo, em contraste com o genótipo, pode mudar ao longo da vida, o genótipo permanece constante. A evidência mais marcante disso é a nossa própria ontogenia. Durante a vida, externamente mudamos, envelhecendo e o genótipo não é.Diferentes genótipos podem estar por trás do mesmo fenótipo e, pelo contrário, os fenótipos podem ser diferentes para o mesmo genótipo. A última afirmação é apoiada pelos resultados do estudo de gêmeos monozigóticos. Seus genótipos são idênticos e, fenotípicamente, eles podem diferir em peso corporal, altura, comportamento e outras características. No entanto, quando estamos lidando com doenças hereditárias monogênicas, vemos que geralmente a ação de um gene mutante não está escondida pelas numerosas interações de seu produto patológico com os produtos de outros genes ou com fatores ambientais.