Mutacje chromosomalne
Istnieją dwa główne typy mutacji chromosomowych: numeryczne mutacje chromosomów i strukturalne mutacje chromosomalne. Natomiast mutacje liczbowe są podzielone na aneuploidię, gdy mutacje są wyrażone utratę lub pojawienie się dodatkowo jedną lub większą liczbę chromosomów Poliploidalność, gdy wzrasta liczba haploidalnych zestawów chromozomów. Utrata jednego z chromosomów nazywa się monosomią, a pojawienie się dodatkowego chromosomu w dowolnej parze chromosomów - trisomii. Strukturalne mutacje chromosomowe są reprezentowane przez translokacje, delecje, insercje, inwersje, pierścienie i izochromosomy. Numeryczne mutacje chromosomalne
Trisomy. Trisomia to pojawienie się w kariotypie dodatkowego chromosomu. Najbardziej znanym przykładem jest zespół Downa trisomia, która jest często nazywana trisomia chromosomu 21 trisomii wyniku chromosomie 13 Patau syndrome, chromosom 18 - zespół Edwardsa. Wszystkie te trisomie są autosomalne. Inne trisomy na autosomach nie są żywe, umierają w macicy i najwyraźniej giną w postaci spontanicznej aborcji.Żywotni są osobnikami z dodatkowymi chromosomami płciowymi. Co więcej, objawy kliniczne dodatkowych chromosomów X lub Y mogą być nieistotne.
trisomia zazwyczaj wynikają z naruszeniem rozbieżności homologicznych chromosomów podczas mejozy anafazy I. W rezultacie jedna z komórek potomnych wprowadzić dwa chromosomy homologiczne, a druga komórka córka nie pasuje jeden z dwuwartościowych chromosomów. Czasami jednak trisomia może być skutkiem zakłócenia rozbieżności chromatyd siostrzanych w mejozie II.W tym przypadku dwa całkowicie identyczne chromosomy mieszczą się w jednej gamecie, która w przypadku jej zapłodnienia normalnymi plemnikami da trisomiczną zygotę.Ten rodzaj mutacji chromosomalnych prowadzących do trisomii nazywa się nierozbieżnością chromosomów. Autosomalny trisomia wynikać nondysjunkcja, obserwowano głównie w oogenezy, spermatogenezy, ale w nondysjunkcja może być również autosomów. Niedoczynność chromosomów może również wystąpić we wczesnych etapach miażdżenia zapłodnionego jaja. W tym przypadku istnieje klon zmutowanych komórek w ciele, który może przechwytywać więcej lub mniej narządów i tkanek, a czasami daje objawy kliniczne podobne do obserwowanych w zwykłej trisomii.
Przyczyny niedopasowania chromosomów pozostają niejasne. Dobrze znany związek między brakiem dysocjacji chromosomów( zwłaszcza chromosomu 21) a wiekiem matki nadal nie ma jednoznacznej interpretacji.
Monosomy .Brak jakiegokolwiek autosomu jest w większości przypadków niezgodny z normalnym rozwojem i prowadzi do wczesnych, spontanicznych poronień.Bardzo rzadkim wyjątkiem jest monosomia na chromosomie 21. Monosomia może być wynikiem niedozwolonego chromosomu lub utraty chromosomu podczas ruchu do bieguna komórkowego w anafazie.
Aneuploidia na chromosomach płci. Monosomia według chromosomów płci prowadzi do powstania organizmu z kariotypem CW, którego objawem klinicznym jest zespół Turnera. W 80% przypadków monosomia X chromosomu jest wynikiem mejozy u ojca( brak separacji chromosomów X i Y).Większość zygoty XO umiera w macicy.
Trisomia na chromosomach płci może mieć trzy typy - z kariotypem 47, XXY, 47, XXX i 47, XYY.Trisomy 47, XXY jest znany jako zespół Klinefeltera. Około 50% z powodu tego zespołu jest chromosomu X nondysjunkcja w oogenezę, pozostałe 50% przypadków są wyjaśnione nondysjunkcja chromosomu X i Y spermatogenezy. Około 50% zarodków z takim kariotypem jest przerywanych. Trisomia 47, XXX w zdecydowanej większości przypadków jest wynikiem braku rozbieżności chromosomów w gametogenezie matki. Natomiast Trimosia 47, XYY występuje w wyniku zaburzeń mejozy w gametogenezie ojca. Zaburzenie to jest możliwe tylko w wyniku mejozy II nondysjunkcja Y. trisomią 47, XXX i 47, zespół XYY występuje z częstością od 1: 1000 dla kobiet i mężczyzn, odpowiednio, pojawiają się stosunkowo niewielkie zmiany fenotypowe i zwykle występuje w postaci przypadkowych znajdzie.
Polyploidia .Poliploidalne komórki zawierają potrójny lub poczwórny haploidalny zestaw chromosomów. U ludzi triploidia występuje czasami w spontanicznych poronieniach, znanych jest również kilka przypadków żywych urodzeń, ale pacjenci zmarli w pierwszym miesiącu życia. Triploidia może być spowodowana naruszeniem mejotycznej dywergencji całego zestawu chromosomów w mejozie żeńskich lub męskich komórek płciowych. W rezultacie albo komórka jajowa, albo plemnik są diploidalne. Jako mechanizm triploidii rozważa się możliwość zapłodnienia jaj dwoma plemnikami. W przypadku, gdy triploidia jest spowodowana ojcowskim diploidalnym zestawem chromosomów, następuje degeneracja łożyska łożyska, tak zwany dryf pęcherza.
Strukturalne mutacje chromosomalne
Strukturalne mutacje chromosomów mogą wystąpić tylko w wyniku zerwania chromosomu, a następnie ponownego zjednoczenia, któremu towarzyszy naruszenie początkowej konfiguracji chromosomów. Takie mutacje mogą być zrównoważone lub niezrównoważone. Przy zrównoważonych mutacjach chromosomowych nie ma strat ani nadmiaru materiału genetycznego, więc nie mają fenotypowych objawów, z wyjątkiem przypadków, gdy w wyniku pęknięcia chromosomu pojawia się funkcjonalnie ważny gen w miejscu pęknięcia. W tym samym czasie gamety niezrównoważone przez zestaw chromosomów mogą być formowane w nosicielach zrównoważonych mutacji chromosomowych, aw konsekwencji, w płodzie, wynikającym z zapłodnienia taką gametą, zestaw chromosomów również będzie niezrównoważony. Przy niezrównoważonym zestawie chromosomów płód rozwija się w poważnych klinicznych przejawach patologii, zwykle w postaci kompleksu wrodzonych wad rozwojowych. Usunięcia
.Usunięcie oznacza utratę regionu chromosomu. Delecje terminali występują, gdy w wyniku pojedynczej przerwy w chromosomie, sam chromosom ulega skróceniu, a fragment jest zwykle tracony przy następnym podzieleniu komórki. Pozostałe delecje, które nazywane są śródmiąższowymi, powstają w wyniku dwóch nieciągłości w chromosomie. Delecja regionu chromosomowego powoduje monosomię wzdłuż tego miejsca, co z reguły jest zabójcze. Uważa się, że usunięcie więcej niż 2% materiału chromosomalnego z zestawu haploidalnego będzie śmiertelne. Jednocześnie niektóre syndromy delecji są kompatybilne z życiem. Należą do nich zespół Wolfa-Hirschhorna i zespół cat-scream.
Duplikaty .Duplikacja jest podwajaniem części DNA i może również zachodzić duplikacja części materiału chromosomalnego uczestniczącego w translokacji. Mikropróbki mogą być również wynikiem nierównego krzyżowania się w homologicznych chromosomach. Zwykle duplikacje nie prowadzą do pojawienia się tak wyraźnych anomalii rozwojowych, jak delecje.
Translokacje. Translokacja odnosi się do transferu materiału genetycznego z jednego chromosomu do drugiego. Jeśli nieciągłości występują jednocześnie w dwóch chromosomach, a te ostatnie są wymieniane przez utworzone wolne segmenty, wówczas takie translokacje nazywane są translokacjami odwrotnymi. W tym przypadku kariotyp pozostaje reprezentowany przez 46 chromosomów, a translokację można wykryć tylko poprzez szczegółową analizę chromosomów. Zwrotom wzajemnym zwykle nie towarzyszą objawy fenotypowe. Odwrotne translokacje prowadzą do powstania niezrównoważonych gamet, gdy przechodzą mejozę.Zwykle są realizowane dwie następujące możliwości: dwie normalne należą do jednej gamet, a pozostałe dwie translokowane( ten rodzaj rozbieżności nazywany jest alternatywnym) chromosomem, a jeden normalny i jeden translokowany chromosom wchodzą do obu gamet. W drugim przypadku możliwe są dwie kombinacje normalnych i translokowanych chromosomów. Teoretycznie wszystkie 4 rodzaje rozbieżności należy realizować z równym prawdopodobieństwem.
Szczególnym rodzajem wzajemnych translokacji są tak zwane translokacje Robertsona. W tym przypadku nieciągłości w dwóch akrocentrycznych chromosomach są zlokalizowane w regionie centromeru lub w jego bezpośrednim sąsiedztwie. Długie barki chromosomów łączą się, a krótkie są zgubione. Ponieważ krótkie ramiona akrocentrycznych chromosomów zawierają geny rRNA, ich utrata nie pojawia się, ponieważ wiele kopii tych genów znajduje się również w innych akrocentrycznych chromosomach. Dlatego translokacja Robertsona jest funkcjonalnie zbilansowana. W kariotypie liczba chromosomów zmniejsza się do 45. Podobnie jak w przypadku wzajemnych translokacji, ryzyko powstania niezrównoważonych gametów jest związane ze sposobem, w jaki miozyza występuje u nosicieli translokacji Robertsona.
6 typów gamet jest możliwych dzięki różnym metodom dywersyfikacji chromosomu zaangażowanym w translokację Robertsona:
1) w gametach z normalnymi chromosomami;
2) komplementarne gamety z translokacją Robertsona( oba typy gamet są zrównoważone);
3) gamet z jednym prawidłowym i przeniesionym chromosomem;
4) gamet z drugim prawidłowym i przeniesionym chromosomem;
5) gamet niosących tylko jeden normalny chromosom;
6) gamet niosących tylko drugi prawidłowy chromosom.
W przypadku, gdy translokacja Robertsona jest wynikiem fuzji długich ramion chromosomów 21, wszystkie gamety będą niezrównoważone. W rodzinie, w której jedno z rodziców jest nosicielem takiej translokacji, wszystkie dzieci będą chorować na Downa.
Insercje. Gdy segment jednego chromosomu jest przenoszony i wstawiany do innego chromosomu, takie przegrupowanie nazywa się wstawieniem. Aby doszło do insercji, konieczne są co najmniej 3 przerwy chromosomowe. Ponieważ insercja nie traci ani nie dodaje nowego materiału genetycznego, taka restrukturyzacja jest uważana za zrównoważoną.Jednakże, w nośnikach takiej insercji, 50% gametów będzie niezrównoważonych, ponieważ będą one przenosić chromosom albo z delecją, albo z insercją.W rezultacie powstają zygoty z częściową monosomią lub częściową trisomią.
Inwersja. Inwersja nazywana jest mutacją chromosomową, gdy po dwóch przerwach na jednym chromosomie segment chromosomu znajdujący się między przerwami obraca się o 180 ° i zajmuje odwróconą pozycję.Jeśli centromer wchodzi do odwróconego segmentu, wówczas inwersja ta jest nazywana perycentryczną, a jeśli inwersja segmentu chromosomu występuje w obrębie jednego ramienia, to jest to paracentryczna. Przy inwersji nie dochodzi do utraty materiału genetycznego, z wyjątkiem przypadków, gdy pęknięcie chromosomu może wpłynąć na funkcjonalnie ważny gen. Dlatego nosiciele obu typów inwersji z reguły nie mają żadnych objawów patologicznych. Co więcej, niektóre inwersje, takie jak peri- centryczna inwersja w chromosomie 9, występują jako normalny objaw z dość wysoką częstością w niektórych grupach etnicznych. Podobnie jak w przypadku innych zrównoważonych rearanżacji, inwersje w mejozie mogą prowadzić do powstawania niezbalansowanych gamet.
Izochromosomy. Izochromosomy powstają, gdy centromer nie jest podzielony wzdłużnie, ale poprzecznie. W wyniku tego jedno z ramion zostaje utracone, a drugie zostaje podwojone. Najczęściej wykryto izochromosom składający się z długich ramion chromosomu X. W tym przypadku osoby noszące taki izochromosom X wykazują objawy zespołu Shereshevsky'ego-Turnera.
Pierścień chromosomów. Ten rodzaj mutacji chromosomowych występuje, gdy obserwuje się pęknięcia w obu ramionach chromosomu. Acentryczne fragmenty są tracone, a centralna część chromosomu zamyka się w pierścieniu. Jeśli taki chromosom pierścieniowy powstaje z autosomu, to z powodu braku znacznej części materiału genetycznego tego chromosomu gameta i zygota są niezrównoważone, co powinno prowadzić do wczesnej utraty zarodka z chromosomem pierścienia. Jeśli powstanie zarodek, wówczas chromosom pierścieniowy ma tendencję do zaniku podczas podziału mitotycznego komórek. W konsekwencji istnieje mozaikowość spowodowana obecnością w komórkach chromosomu pierścieniowego.