Mendelova dědičná pravidla

monogene dědičné onemocnění je také nazýván Mendelian, protože se dědí v souladu s pravidly, které dělají Gregor Mendel v 1865. Mendelovy

hlavní zásluhy spočívá v tom, že na základě kvantitativního posouzení výsledků potomci rozdělení hrachu hybridů různých kvalitativních charakteristik navrhl přítomnost základních jednotekdědičnost nazývají geny. Ve vědecké literatuře k meritu Mendel také zahrnovat vytvoření řady pravidel dědičnosti, z nichž některé byly skutečně objevili předchůdce Mendel.

první pravidlo - pravidlo dominance. Jeho podstatou je snížena na, že ze dvou kopií každého genu, a které se nazývají alely obsažené v každé buňce, je možné potlačit nebo maskovat expresi druhé kopie( alely).V případě, že alely jsou identické, jedinec s genotypem homozygotním volání, a pokud jsou odlišné - heterozygotní.V důsledku toho je dominantní alela určuje charakter rys i v heterozygotním stavu a recesivní( maskovaný) alela pouze určuje charakter vlastnost, když je v homozygotním stavu. V souladu s tím, všechny Mendelian dědičných chorob jsou rozděleny do dominantní a recesivní.Pokud heterozygotní jednotlivci projevují obě alely, t. E. Není dominance jedné alele nad druhým, takové alely se nazývají kodominantní.Dobře známý příklad jsou kodominirovaniya alel A a B, krevní skupina AB0.IV ulice antigeny krevních skupin jsou uvedeny jako A a B. Mendelovy

také navrhl, že v zárodečných buňkách rodiče náhodně zasahuje jedna z alel každého genu, takže 50% gamet nesoucích jednu alelu, a druhý 50% - ostatní.Toto prohlášení se nazývá druhá pravidlo Mendela nebo štípání pravidlo. Jsou-li oba rodiče jsou heterozygotní z nějakého genu u potomstva takového rodiče rozdělení a 3/4 potomků bude pozorován bude dominantní, a pouze 1/4 - recesivní, který je způsoben náhodným sdružením gamet, které mají různé alely genu. Když toto štěpení se bude lišit v genotypu, který je 1: 2: 1. V souladu s tím, je-li pouze jeden z rodičů je heterozygotní a homozygotní pro recesivní druhý gen, se štěpení v přítomnosti dominantní a recesivním být 1: 1.Pokud jeden z rodičů je homozygotní a druhý heterozygotní pro dominantní gen je fenotypicky všichni potomci budou mít pouze dominantní vlastnost. Abychom pochopili, jak pravidlo rozdělováním stavebních nejlepší bary Penneta že anglický genetik nabízeny pro grafické znázornění výsledků různých přechodů( viz. Tab.).

Tabulka

mříž Penneta odrážející štěpení vede potomků manželství dvou heterozygotních rodičů

gamety matka
A	a
gamety otec		AA	Aa
a	Aa	aa

Tabulka

mříž Penneta výsledky odrážejí štěpení U potomkůmanželství rodičů, z nichž jeden je heterozygotní a druhý je homozygotní pro recesivní gen

gamety matka
a	a
gamety otec		aA aA
a	aa aa

Tabulka

eshetka Penneta odráží štěpení vede potomků manželství rodičů, z nichž jeden je heterozygotní a homozygotní pro druhý dominantního genu

gamety matka
gamety otec			AA AA
a	Aa Aa

Mendel bylo jasné, že pozorovaná rozdělení potomstva z křížení rodičů s různými genotypy jsou události s určitou mírou pravděpodobnosti a mohou být identifikoványjen velký počet potomků.Z teorie pravděpodobnosti dodržovat dvě pravidla - pravidlo násobení a sčítání pravidlo pravděpodobnosti.pravidlo

násobení se uvádí, že v případě výskytu určitých událostí nezávisle na sobě, je pravděpodobnost, že dvě události dojde současně, je produktem pravděpodobnosti těchto událostí.Pravděpodobnost vzniku gamet s recesivního genu z rodičů heterozygotní pro tento gen je polovina pro každého z rodičů.Pravděpodobnost, že splnění těchto gamety s recesivního genu během tvorby zygoty se rovná součinu pravděpodobností tvorby pohlavních buněk z každého z rodičů, t. E. 1/2 x 1/2 = 1/4( 25% ze všech dětí).Pravidlo

sčítání uvádí, že pokud chcete vědět pravděpodobnost té či oné události, pravděpodobnost, že každá z těchto událostí se sčítají.Takže pokud máme zájem o pravděpodobnosti homozygotní potomstvo heterozygotních rodičů v manželství, je nutné přidat pravděpodobnost recesivních a dominantních homozygotů, t. E. 1/4 + 1/4 = 1/2.

Tato pravidla mají často pouze klinický genetik v době genetického poradenství při výpočtu pravděpodobnosti určitých událostech v rodinách s dědičnou chorobou onemocní dítě.

Mendelovy třetí pravidlo, nebo pravidlo nezávislých kombinujících: genů, které určují různé znaky se dědí nezávisle na sobě.Je zřejmé, že toto pravidlo se nevztahuje na dědictví zvláštnosti alternativních stavů, a na dva a větší počet funkcí.

Zde je příklad rozdělení u potomků manželství rodičů heterozygotních pro dva geny současně( AAV b ), přičemž každý z těchto genů ovlivňuje různé příznaky. Nejjednodušší způsob, jak to udělat pomocí mřížku Penneta( viz. Tabulka).

AB

Ab

aB

ab

gamety

otec AB stolní

matku gamety	AABB	AAbV	AABB	AaVb
Ab	AAVb	aabb	aAVb	aabb
aB	AABB	AabV	AABB	aabV
ab	AaVb	AABB	aaVb	AABB

potomky manželství dvojitých heterozygotů pozorovány čtyři fenotypy: dominantní pro oba znaky, dominantní nebo jeden nebo jiného postavení, nebo recesivní jeden nebo jiného postavení, je recesivní oběma označením současně.Vztah mezi těmito fenotypy v uvedeném pořadí je 9: 3: 3: 1.Tyto vztahy lze snadno získat násobením pravděpodobností odpovídajících fenotypů při monohybridním dělení.Takže pravděpodobnost dominantního fenotypu pro každý znak v mono-hybridním kříži je 3/4.Pokud jsou nezávislé na sobě, pravděpodobnost jejich společného projevu bude 3/4 x 3/4 = 9/16.Poměr genotypů v dihybridních křížích je odlišný od poměru fenotypů.

specifičnost účinku Mendelian pravidel

lékařská genetika je zcela přirozené, že člověk není možné, aby etické křížení důvodů kontrolovaná.Kromě toho je počet dětí v rodině zpravidla malý.Aby se ukázal jako autosomální dominantní nebo autosomálně recesivní způsob dědičnosti choroby, je nutné shromáždit dostatečně velký počet rodin s mnoha dětmi v těchto rodinách. Máte-li v úvahu, že drtivá většina genetických onemocnění jsou vzácné, je zřejmé, že většina z lékařské genetiky je nutné použít zjednodušené požadavky na důkazy o určitý druh dědičnosti. Tyto zjednodušené požadavky však vyplývají z mendelských dědických předpisů.

Obvykle se v zorném poli lékařské genetiky rodina dostane, který má pacienta nebo pacientů s podezřením na dědičné choroby. Za takových rodinách obvykle shromažďují předky, předky Sada rodičů a příbuzných a popsat jejich zdravotní stav, jakož i další informace. Je obvyklé grafické znázornění genealogie pomocí určitých symbolů pro tento účel.

autosomální dominantní dědičnost

Naprostá většina autosomální dominantní poruchy dochází s frekvencí 1: 10.000 a méně.Když takový vzácný výskyt ve většině domácností, ve kterém je taková choroba je infikován jen jeden z rodičů, a je heterozygotní nosič odpovídajícího mutantního genu.

Jednou z hlavních příčin těchto chorob - se objevuje mutace v zárodečných buňkách individuální jedním z rodičů, zatímco autosomálně dominantní onemocnění, bude jediný případ tohoto onemocnění v rodině.Přirozeně, šance pro takové pacienta předat mutaci pro jejich děti bude obvykle pro autozomální dominantní dědičnosti, 50%.Frekvenční rozvíjející mutace v jednotlivých genů je nepřímo úměrná tomu, jak tato mutace projevy ovlivňují kondici pacienta. Vhodností je schopnost jednotlivce žít, aby se rozmnožovala a opouštěla ​​potomstvo. Všechny autosomální dominantní onemocnění snižují schopnost pacientů, u kterých jsou pozorovány. To se ale děje v různých stupních. Vulgární ichtyóza( nadměrné odlupování kůže v různých částech těla, suchost dlaní a přebytek pruhování) nebo preaxial polydaktylie( dodatečný prstu z palce) je prakticky snižuje kondiční nosiče mutovaných genů.V důsledku toho se mutace těchto genů objevují jen zřídka. Naopak achondroplasia nebo tanatafornaya dysplazie typ 1 dramaticky snižuje vhodnost jejich nosičů.V achondroplazie téměř u všech pacientů mužského pohlaví sterilní a tanatafornaya dysplazie smrtících: u pacientů v důsledku respirační selhání průvlaku v novorozeneckém období.To je důvod, proč v achondroplasií nové mutace je příčina nemoci v asi 80%, a na tanatafornoy dysplazie - ve 100% případů.

Druhá příčina odchylky poslala autosomální dominantní dědičnost - mozaika zárodečných buněk. Tato mozaika se vyskytuje v časných stadiích vývoje organismu v době izolace embryonálního vývoje dráhy v důsledku mutace v jednom z buněk zárodečného způsobem. Jelikož jsou klonovány zárodečné buňky, může být mutace ve větší či menší části zralých zárodečných buněk. Důsledkem toho může být v rodině zdravých rodičů několik pacientů s autosomálně dominantními onemocněními. Tak, to je somatická mozaicismus vysvětlit opakované případy achondroplasia, osteogenesis imperfecta a dalších autozomálně dominantní onemocnění u dětí klinicky zcela zdravých rodičů.

V souvislosti s autosomální dominantní dědičnosti, je nezbytné zavést pojmy penetraci a expresivity genu.

Penetrantity lze definovat jako podíl jedinců, u kterých je detekován mutantní gen od všech jedinců, kteří tento gen zdědili. Penetrace může být úplná nebo neúplná nebo vyjádřena v procentech. Tyto rodokmeny, ve kterém je dědičnost je sledována autosomálně dominantní onemocnění, neúplné penetranci genu způsobující onemocnění se projeví tzv přeskočení generace.

Genetická expresivita znamená stupeň exprese genové exprese. Obecně platí, že jakýkoli genotransformovaný rys se v jeho projevu liší.Pro dědičných chorob, zejména autozomálně dominantní, které se liší v závažnosti jednotlivých symptomů onemocnění, a to i v množství příznaků onemocnění je dobře skutečnost, ze skutečnosti, že každý pacient podstupuje klinické vyšetření.

Dalším důvodem pro odchylky od pravidel autosomálně dominantní dědičnosti, jak skutečně, a další typy dědičnosti, které budou diskutovány níže, je věk-závislost na manifestaci mnoha dědičných onemocnění.Ne všechny dědičné onemocnění se projevují při narození nebo brzy po něm. Mnoho z těchto onemocnění se vyskytuje v dospívání nebo dokonce v dospělosti.

Dokažte typ dědičnosti nemoci s pozdním věku manifestace je velmi obtížné, a možná to je důvod, proč tak dlouho musel dokázat dominantní dědičnosti u některých forem Alzheimerovy choroby nebo senilní demence, ke kterým dochází po 50-60 letech.

autosomálně recesivní dědičnost

již identifikováno několik tisíc onemocnění, autosomálně recesivní.Stejně jako autozomálně dominantní onemocnění autozomálně recesivní postihuje všechny orgány a systémy těla a v důsledku toho jsou ve svých projevech extrémně rozmanité.Většina autosomálních recesivních onemocnění je vzácná.Časté recesivní nemoci zahrnují například fenylketonurie, jejíž četnost je ve většině zemí západní Evropy 1: 10 000( v Rusku 1: 6500).

Vzhledem k vzácnosti autozomálně recesivní onemocnění, stejně jako závažnost mnoho z nich ve většině případů rodiče nemocných dětí jsou heterozygotní nosiče a klinicky zdravá.

Riziko pacienta autosomálně recesivní onemocnění v rodině, v níž rodiče jsou heterozygotní přenašeči mutovaného genu je 25% a nemění se pro každou těhotenství manželského páru. Rodokmeny pacientů s autozomálně recesivní choroba obvykle nevýrazný: rodiče a všichni nejbližší příbuzní pacienta zdravé, mohou být nemocní bratři a sestry( postižena obě pohlaví stejně často).V případě, že pacient je recesivní onemocnění ožení, svého partnera ve většině případů normální homozygot, takže všechny děti z tohoto manželství jsou zdravé, ale jsou heterozygotní nosiče. V rodokmenu s autozomálně recesivními nemocemi se však rodiče pacientů často stávají blízkými příbuznými.

Vysvětlení vyšší frekvence úzce souvisejících sňatků v rodinách, v nichž jsou pacienti s autosomálně recesivním onemocněním, je velmi jednoduché.Nižší, než je recesivní gen běžné v populaci, tím menší je pravděpodobnost, že oba rodiče jsou heterozygotní pro tohoto genu, protože pravděpodobnost páru je součin pravděpodobnosti, že je heterozygotní nosič pro každého partnera. Takže při frekvenci heterozygotního transportu genu fenylketonurie, který je přibližně 0,02, pravděpodobnost odmítnutí heterozygotního nosiče je 0,0004.Jinými slovy, každý 2500. manželský pár je zastoupen heterozygotními nositeli. V případě, kdy jeden z partnerů je heterozygotní nosič genu fenylketonurie( pravděpodobnost 0,02), a druhý manžel relativní pravděpodobnost druhého manžela heterozygotní nosič stejného genu je závislá na stupni příbuznosti manželů.

Segregace analýza

považoval za Mendelian dědičnosti pravidla se projevují v některých rodokmenů, ve kterých jsou pacienti s dědičnými chorobami.

Zároveň je třeba poznamenat, že analýza rodokmenů, v nejlepším případě, umožňuje, aby odmítnout předpoklad určitého typu dědičnosti choroby. Nicméně v lékařské genetice existuje přísnější a přesnější způsob prokázání určitého druhu dědičnosti. Tato metoda se nazývá segregační analýza.

Segregace analýza pro muže, je zásadně odlišná od situace u pokusných zvířat. Ve druhém případě, genetik využívá řízené přechody rodiče se známými genotypy a počet dětí je dostatečně velký.Jediný nepřímý přístup lze použít pro osobu, která má porovnat různé pravděpodobnostních modelů s dostupnými rodinných údajů.Jinými slovy, v porovnání s pozorovaným podílu ovlivněných SIB se očekává, že při určité genetické hypotézy. S tímto srovnáním vznikají dva problémy.

První z nich - složitost určení způsobu evidence pacientů a jejich rodin;Druhá - je třeba analyzovat jednotlivé rodiny sjednotit, protože velikost každé jednotlivé rodiny osoba neumožňuje zkontrolovat statistických hypotéz. V důsledku toho se začnou „zasahovat“ faktory, jako jsou nepřesné diagnózy, genetická heterogenita onemocnění.

Nejjednodušší forma analýzy segregace mohou být použity k prokázání autosomálně dominantní dědičnosti choroby, kdy se rodiny s tímto onemocněním jsou registrovány rodič pacienta( druhý rodič je v pořádku).

Segregace analýza však stává složitější při testování hypotézy o autosomálně recesivní dědičnosti. Při sběru pro analýzu rodina rodinného materiálu, ve kterém heterozygotní rodiče zdravých dětí nejsou zohledněny pouze. Pokud to nebude brát v úvahu frekvenci segregace, nebo četnost homozygotních pacientů, ve vzorku rodin s dětmi nemocnými budou nevyhnutelně být přeceňován.

nejúplnější je však komplexní analýza segregace, vyvinutý Morton. Tato analýza zahrnuje jak základ metoda maximální věrohodnosti, a umožňuje získat nejpravděpodobnější odhadů segregace nejen frekvenci, ale také pravděpodobnost zápisu. Pokud jde o výpočty, tato metoda je velmi časově náročné, ale existují počítačové programy, které umožňují překonat tento problém.

Samozřejmě, že analýza segregace byla použita k prokázání typ dědičnosti relativně malý počet dědičných onemocnění, protože k vzácnosti většinu z nich. Pro většinu dědičných chorob připisovaných k nim je pouze třeba považovat za omezený počet rodokmenech jako předinstalovaná typ dědičnosti. Tato situace byla rychle opravena prostřednictvím vývoje nových molekulárně genetických technik pro identifikaci prvního genu a mutace v těchto genech a prokázala nejen etiologické význam těchto mutací na vzniku dědičné onemocnění, ale také typ dědičnosti onemocnění.

spojka s X-vázanou dědičnosti

řady známých onemocnění, X-vázaných jsou mnohem nižší než dominantní nebo recesivní geny, které jsou „šíří“ na 22 autosomes. Nicméně asi 300 známých genů se nachází na chromozomu X, což způsobuje dědičné choroby( geny umístěné na chromozomu X, se nazývá X-vázaná).Ty zahrnují geny hemofilie A, myopatie s DMD, X-vázanou ichtyózy, pigmentového retinální dystrofií syndrom fragilního X chromozomu mentální retardace, hydrocefalus syndrom Coffin-Lowryho, Payne, Opitz, forma mukopolysacharidózy, X-vázanou nervové amyotrofie, selháníglukóza-6-fosfát dehydrogenázy a mnoho dalších onemocnění.

Než se vrátím k dědičnosti vázané na X a Y chromozomy a rysů rodokmenů s těmito typy dědičnosti, připomenout, že osoba heterogametické sex.Ženy jsou ve všech buňkách dvou chromozomů X, zatímco muži - jeden X a jeden Y chromozom. Muži jsou gemizigotami( obsahovat jeden chromozom X) na chromozomu X a všechny geny v nich obsažené.Dědičnost pohlavních chromozomů se vyskytuje jako jednoduchý Mendelian dědičnosti vlastností.

Způsoby jako geny, které jsou umístěné v pohlavních chromozomů, chromozomy přesně odpovídá samotné chování.Pokud je mutantní gen se nachází v jedné z X chromozomů matky, pak chromozóm obdrží 50% synů a dcer 50% -bearer matky. V případě, že gen je „zodpovědný“ za recesivní onemocnění, matka sama, že jsou zdravé, protože má druhou normální X chromozóm, ale to bude vyvíjet v polovině synů, kteří dostávali chromozom X s mutovaného genu, neboť chromozom Y není homologní chromozom X.

mít dcery, kteří obdrželi od změn mateřských chromozómu, nemoc také rozvíjet, protože budou mít normální druhý chromozom X od svého otce. Tedy, v případě, že matka je nositelem recesivního genu X-spojený, přičemž riziko je nemocná její synové bude 50%, a jeho dcer - 0%.Současně riziko vzniku heterozygotních nosičů u dcer je 50%.

V tomto případě, je-li otec je stále nemocný, jeho synové budou zdravé a všechny jeho dcery - heterozygotní přenašeči genu X-vázaná.Tato situace nastává, když X-spojená recesivní nemoc výrazně nezmenšuje vhodnost pacienta. Příkladem takové choroby je X-spojená recesivní ihtióza nebo barevná slepota na červenou, dědičnou X-spojenou.

chromozom Fragile X

Tento syndrom se odvozuje svůj název od cytogenetických studií provedených u chlapců s mentální retardací.

V současné době je známo, že na prvním místě je fenomén - X chromozóm křehkost - není vždy.

Je třeba poznamenat, že dědičnost onemocnění se liší od Mendelian. Kromě toho je syndrom příkladem dynamické mutace.

Klinické projevy syndromu nejsou příliš specifické.Hlavním příznakem je mentální retardace, která může být u některých pacientů velmi mírná.Většina pacientů trpí nedostatkem pozornosti, někteří pozorují autismus. Starší pacienti popisují prodloužený obličej, vyčnívající čelo, velké vyčnívající uši a makrochorchismus.

Až do nedávné doby, to bylo extrémně obtížné vysvětlit podstatu syndromu dědičnosti, který se projevil u mužů i žen, ačkoli ženy zřídka a klinické příznaky jsou méně výrazné.

spojka s dědičnosti Y chromozom

chromozomu Y obsahuje relativně malý počet genů.Na počátku roku 2002 se mapovány o něco více než 35 genů, z nichž pouze 7 příčinou dědičných chorob, včetně retinitis pigmentosa, několik forem azoospermie a diskhondrosteoz gonadoblastomu, porušení diferenciace pohlaví.

přesvědčivě dokázat, že funkce dědí chromozom Y od spojky, rodokmen je velmi obtížné, neboť je třeba odlišit od autosomálně dominantní dědičnosti. Pouze velká rodina, ve které pacienti se nacházejí mezi oběma dívkami a chlapci, ale toto označení je stejně jako jeho otec, jen chlapci mohou mít podezření, že se jedná o Y-vázaná dědičnost.

Když Y-spojené nemoci jsou nemocní budou také jen člověk, ale na rozdíl od chorob X-vázaných bude postižená otec přenášet pouze nemoc, aby jeho synové, dcery a jejich děti jsou vždy zdravé.