Mendelove dedičské pravidlá

monogene dedičné ochorenie je tiež nazývaný Mendelian, pretože sa dedí v súlade s pravidlami, ktoré robia Gregor Mendel v 1865. Mendelovej

hlavné zásluhy spočíva v tom, že na základe kvantitatívneho posúdenia výsledkov potomkovia rozdelenie hrachu hybridov rôznych kvalitatívnych charakteristík navrhol prítomnosť základných jednotiekdedičnosť nazývajú gény. Vo vedeckej literatúre k meritu Mendel tiež zahŕňať vytvorenie radu pravidiel dedičnosti, z ktorých niektoré boli skutočne objavili predchodcu Mendel.

prvé pravidlo - pravidlo dominancie. Jeho podstatou je znížená na, že z dvoch kópií každého génu, a ktoré sa nazývajú alely obsiahnuté v každej bunke, je možné potlačiť alebo maskovať expresiu druhej kópie( alely).V prípade, že alely sú identické, jedinec s genotypom homozygotným volania, a ak sú odlišné - heterozygotná.V dôsledku toho je dominantná alela určuje charakter rys aj v heterozygotným stave a recesívne( maskovaný) alela iba určuje charakter vlastnosť, keď je v homozygotným stave. V súlade s tým, všetky Mendelian dedičných chorôb sú rozdelené do dominantné a recesívne. Ak heterozygotná jednotlivci prejavujú obe alely, t. E. Nie je dominancia jednej alele nad druhým, také alely sa nazývajú kodominantní.Dobre známy príklad sú kodominirovaniya alel A a B, krvná skupina AB0.IV ulice antigény krvných skupín sú uvedené ako A a B. Mendelovej

tiež navrhol, že v zárodočných bunkách rodičia náhodne zasahuje jedna z alel každého génu, takže 50% gamét nesúcich jednej alely, a druhý 50% - ostatné.Toto vyhlásenie sa nazýva druhá pravidlo Mendela alebo štípanie pravidlo. Ak sú obaja rodičia sú heterozygotnou z nejakého génu u potomkov tohto rodiča rozdelenie a 3/4 potomkov bude pozorovaný bude dominantný, a iba 1/4 - recesívne, ktorý je spôsobený náhodným združením gamét, ktoré majú rôzne alely génu. Keď toto štiepenie sa bude líšiť v genotypu, ktorý je 1: 2: 1. V súlade s tým, ak je iba jeden z rodičov je heterozygotné a homozygotnou pre recesívne druhý gén, sa štiepenie v prítomnosti dominantné a recesívnym byť 1: 1.Ak jeden z rodičov je homozygotnou a druhý heterozygotné pre dominantný gén je fenotypovo všetci potomkovia budú mať len dominantný vlastnosť.Aby sme pochopili, ako pravidlo že rozdelia najlepšie bary Pennette že anglický genetik ponúkané pre grafické znázornenie výsledkov rôznych prechodov( viď. Tab.).

Tabuľka

mreža Pennette odrážajúce štiepenie vedie potomkov manželstva dvoch heterozygotných rodičov

gaméty matka
A	a
gaméty otec		AA	Aa
a	Aa	aa

Tabuľka

mreža Pennette výsledky odrážajú štiepenie U potomkovmanželstvo rodičov, z ktorých jeden je heterozygotné a druhý je homozygotnou pre recesívny gén

gaméty matka
a	a
gaméty otec		aA aA
a	aa aa

Tabuľka

eshetka Pennette odráža štiepenie vedie potomkov manželstvo rodičov, z ktorých jeden je heterozygotné a homozygotnou pre druhý dominantného génu

gaméty matka
gaméty otec			AA AA
a	Aa Aa

Mendel bolo jasné, že pozorovaná rozdelenie potomstva z kríženia rodičov s rôznymi genotypmi sú udalosti s určitou mierou pravdepodobnosti a môžu byť identifikovanélen veľký počet potomkov. Z teórie pravdepodobnosti dodržiavať dve pravidlá - pravidlo násobenie a sčítanie pravidlo pravdepodobnosti.pravidlo

násobenie sa uvádza, že v prípade výskytu určitých udalostí nezávisle na sebe, je pravdepodobnosť, že dve udalosti dôjde súčasne, je produktom pravdepodobnosti týchto udalostí.Pravdepodobnosť vzniku gamét s recesívneho génu z rodičov heterozygotná pre tento gén je polovica pre každého z rodičov. Pravdepodobnosť, že splnenie týchto gaméty s recesívneho génu počas tvorby zygoty sa rovná súčinu pravdepodobnosťou tvorby pohlavných buniek z každého z rodičov, t. E. 1/2 x 1/2 = 1/4( 25% zo všetkých detí).Pravidlo

sčítanie uvádza, že ak chcete vedieť pravdepodobnosť tej či onej udalosti, pravdepodobnosť, že každá z týchto udalostí sa sčítajú.Takže ak máme záujem o pravdepodobnosti homozygotnou potomstvo heterozygotných rodičov v manželstve, je nutné pridať pravdepodobnosť recesívnych a dominantných homozygotov, t. E. 1/4 + 1/4 = 1/2.

Tieto pravidlá majú často len klinický genetik v čase genetického poradenstva pri výpočte pravdepodobnosti určitých udalostiach v rodinách s dedičnou chorobou ochorie dieťa.

Mendelovej tretej pravidlo, alebo pravidlo nezávislých kombinujúcich: génov, ktoré určujú rôzne znaky sa dedí nezávisle na sebe. Je zrejmé, že toto pravidlo sa nevzťahuje na dedičstvo zvláštnosti alternatívnych stavov, a na dva a väčší počet funkcií.

Tu je príklad rozdelenia u potomkov manželstvo rodičov heterozygotných pre dvoch gény súčasne( AAV b ), pričom každý z týchto génov ovplyvňuje rôzne príznaky. Najjednoduchší spôsob, ako to urobiť pomocou mriežku Pennette( viď. Tabuľka).

AB

Ab

aB

ab

gaméty

otec AB stolný

matku gaméty	AABB	aab uvedené	AABB	AaVb
Ab	AAVb	aabb	aAVb	aabb
aB	AABB	aab uvedené	AABB	aab uvedené
ab	AaVb	AABB	aaVb	AABB

potomkami manželstva dvojitých heterozygotov pozorovali štyri fenotypy: dominantné pre oba znaky, dominantný alebo jeden alebo iného postavenia, alebo recesívny jeden alebo iného postavenia, je recesívny obom označením súčasne. Vzťah medzi týmito fenotypmi v uvedenom poradí je 9: 3: 3: 1.Tieto vzťahy sa dajú ľahko získať vynásobením pravdepodobností zodpovedajúcich fenotypov pri monohybridnom štiepení.Takže pravdepodobnosť dominantného fenotypu pre každý znak v monochybridnom kríži je 3/4.Ak sú navzájom nezávislé, pravdepodobnosť ich spoločného prejavu bude 3/4 x 3/4 = 9/16.Pomer genotypov v dihybridných kríženiach je odlišný od pomeru fenotypov.

Špecifickosť Mendelovských pravidiel v medicínskej genetike

Je úplne prirodzené, že osoba z etických dôvodov nemôže mať kontrolované kríže. Okrem toho je počet detí v rodine spravidla malý.Aby sa ukázal ako Autozomálna dominantný alebo autozomálne recesívny spôsob dedičnosti choroby, je nutné zhromaždiť dostatočne veľký počet rodín s mnohými deťmi v týchto rodinách. Ak sa domnievame, že absolútna väčšina dedičných ochorení je zriedkavá, je zrejmé, že najčastejšie medicínska genetika musí používať zjednodušené požiadavky na dôkaz určitého druhu dedičstva. Tieto zjednodušené požiadavky však vyplývajú z Mendelovských dedičských pravidiel.

Zvyčajne z pohľadu lekárskej genetiky spadá rodina, v ktorej je pacient alebo pacienti s údajným dedičným ochorením. Pre takúto rodinu zvyčajne zbierajú rodokmeň, zaraďujú predkov rodičov a ich príbuzných a opisujú stav ich zdravia, ako aj ďalšie informácie. Zvyčajne je grafické znázornenie genealogického zoznamu, pričom sa na tento účel používajú určité symboly.

Autozomálne dominantné dedičstvo

Absolútna väčšina autozomálnych dominantných ochorení sa vyskytuje s frekvenciou 1: 10 000 alebo menej. S takým zriedkavým výskytom vo väčšine rodín, v ktorých existuje také ochorenie, je ovplyvnený iba jeden rodič a on je heterozygotný nosič zodpovedajúceho mutantného génu.

Jednou z hlavných príčin týchto chorôb - sa objavuje mutácie zárodočných bunkách individuálnej jedným z rodičov, zatiaľ čo autozomálne dominantné ochorenie, bude jediný prípad tohto ochorenia v rodine. Prirodzene, pravdepodobnosť, že takýto pacient bude prenášať mutáciu na svoje deti, bude bežný pre autozomálne dominantné dedičstvo, 50%.Frekvencia novovznikajúcich mutácií v jednotlivých génoch je nepriamo úmerná rozsahu, v akom prejavy tejto mutácie ovplyvňujú fitness pacienta. Vzdelanosťou je schopnosť jednotlivca žiť, aby sa rozmnožovala a nechala potomstvo. Všetky autozomálne dominantné ochorenia znižujú vhodnosť pacientov, u ktorých sú pozorované.Stáva sa to však v rôznej miere. Vulgárne ichtyóza( nadmerné odlupovanie kože v rôznych častiach tela, suchosť dlaní a prebytok pruhovanie) alebo preaxial polydaktýlia( dodatočný prsta z palca) je prakticky znižuje kondičné nosiča mutovaných génov. V dôsledku toho sa zriedka objavujú mutácie v týchto génoch. Na rozdiel od toho, achondroplázia alebo tanatoforická dysplázia typu 1 dramaticky znižuje spôsobilosť ich nosičov. V achondroplazie takmer u všetkých pacientov mužského pohlavia sterilné a tanatafornaya dysplázia smrtiacich: u pacientov v dôsledku respiračné zlyhanie prievlaku v novorodeneckom období.To je dôvod, prečo v achondropláziou novej mutácie je príčina choroby v asi 80%, a na tanatafornoy dysplázia - v 100% prípadov.

Druhá príčina odchýlky poslala autozomálne dominantné dedičstvo - mozaika zárodočných buniek. Táto mozaika sa vyskytuje v skorých štádiách vývoja organizmu v čase izolácie embryonálneho vývoja dráhy v dôsledku mutácie v jednom z buniek zárodočného spôsobom. Pretože sa zárodočné bunky klonujú, mutácia môže byť vo väčšej alebo menšej časti zrelých zárodočných buniek. Dôsledkom toho môže byť vzhľad viacerých pacientov s autozomálnymi dominantnými ochoreniami v rodine zdravých rodičov. Tak, to je somatická mozaicismus vysvetliť opakované prípady achondropláziou, osteogenesis imperfecta a ďalších autozomálne dominantné ochorenie u detí klinicky úplne zdravých rodičov.

V súvislosti s Autozomálna dominantnou dedičnosti, je potrebné zaviesť pojmy penetráciu a expresivity génu.

Penetrantity možno definovať ako podiel jedincov, u ktorých je mutantný gén detegovaný od všetkých jedincov, ktorí zdedili tento gén. Penetrácia môže byť úplná alebo neúplná alebo vyjadrená v percentách. Tieto rodokmene, v ktorom je dedičnosť je sledovaná autozomálne dominantné ochorenie, neúplné penetranci génu spôsobujúci ochorenie sa prejaví tzv preskočenie generácie.

Génová expresivita znamená stupeň expresie génovej expresie. Zvyčajne sa akýkoľvek genotransformovaný znak mení v jeho prejave. Pre dedičných chorôb, najmä autozomálne dominantné, ktoré sa líšia v závažnosti jednotlivých symptómov ochorenia, a to aj v množstve príznakov ochorenia je dobre skutočnosť, zo skutočnosti, že každý pacient podstupuje klinické vyšetrenie.

Ďalším dôvodom pre odchýlky od pravidiel autozomálne dominantné dedičnosti, ako skutočne, a ďalšie typy dedičnosti, ktoré budú diskutované nižšie, je vek-závislosť na manifestácii mnohých dedičných ochorení.Nie všetky dedičné choroby sa prejavujú pri narodení alebo krátko po nej. Mnohé z týchto ochorení sa vyskytujú v dospievaní alebo dokonca v dospelosti.

Dokážte typ dedičnosti choroby s neskorým veku manifestácie je veľmi ťažké, a možno to je dôvod, prečo tak dlho musel dokázať dominantné dedičnosti pri niektorých formách Alzheimerovej choroby alebo senilnej demencie, ku ktorým dochádza po 50-60 rokoch.

autozomálne recesívny dedičnosť

už identifikovaných niekoľko tisíc ochorení, autozomálne recesívny. Rovnako ako autozomálne dominantné ochorenia, autozomálne recesívne postihuje všetky orgány a systémy tela a v dôsledku toho sú extrémne rozmanité vo svojich prejavoch. Väčšina autosomálnych recesívnych ochorení je zriedkavá.Pre časté recesívne ochorenie patrí napríklad fenylketonúria, ktorého frekvencia vo väčšine západoeurópskych krajín je 1: 10 000( v ruštine 1: 6500).

Vzhľadom zriedkavosti autozomálne recesívne ochorenie, rovnako ako závažnosť mnoho z nich vo väčšine prípadov rodičia chorých detí sú heterozygotné nosiče a klinicky zdravé.

Riziko pacienta autozomálne recesívne ochorenia v rodine, v ktorej rodičia sú heterozygotnou prenášačmi mutovaného génu je 25% a nemení sa pre každú tehotenstvo manželského páru. Rodokmene pacientov s autozomálne recesívne choroba zvyčajne nevýrazný: rodičia a všetci najbližší príbuzní pacienta zdravé, môžu byť chorí bratia a sestry( postihnutá obe pohlavia rovnako často).V prípade, že pacient je recesívne ochorenie ožení, svojho partnera vo väčšine prípadov normálne homozygot, takže všetky deti z tohto manželstva sú zdravé, ale sú heterozygotná nosiče.Často však v rodokmeňoch s autozomálnymi recesívnymi ochoreniami sa rodičia pacientov ukážu byť blízkymi príbuznými.

vysvetlenie častejšie úzko súvisiacich manželstvo v rodinách, kde sú pacienti autozomálne recesívne ochorenie, je veľmi jednoduché.Nižšia, než je recesívny gén bežné v populácii, tým menšia je pravdepodobnosť, že obaja rodičia sú heterozygotná pre tohto génu, pretože pravdepodobnosť páru je súčin pravdepodobnosti, že je heterozygotná nosič pre každého partnera. Teda, keď sa frekvencia heterozygotná nosiča PKU génu 0,02, odpadové pravdepodobnosť heterozygotná byť 0,0004.Inými slovami, každý 2500. manželský pár je zastúpený heterozygotnými nosičmi. V prípade, keď jeden z partnerov je heterozygotná nosič génu fenylketonúria( pravdepodobnosť 0,02), a druhý manžel relatívna pravdepodobnosť druhého manžela heterozygotná nosič rovnakého génu je závislá na stupni príbuznosti manželov.

Segregácia analýza

považoval za Mendelian dedičnosti pravidlá sa prejavujú v niektorých rodokmeňov, v ktorých sú pacienti s dedičnými chorobami.

Zároveň je potrebné poznamenať, že analýza rodokmeňov, v najlepšom prípade, umožňuje, aby odmietnuť predpoklad určitého typu dedičnosti choroby. Avšak v medicínskej genetike existuje prísnejší a presnejší spôsob dokázania tohto alebo druhého dedičstva. Táto metóda sa nazýva segregačná analýza.

Segregácia analýza pre mužov, je zásadne odlišná od situácie u pokusných zvierat. V druhom prípade, genetik využíva riadené prechody rodičia so známymi genotypmi a počet detí je dostatočne veľký.Jediný nepriamy prístup možno použiť pre osobu, ktorá má porovnať rôzne pravdepodobnostných modelov s dostupnými rodinných údajov. Inými slovami, v porovnaní s pozorovaným podielu ovplyvnených SIB sa očakáva, že pri určitej genetickej hypotézy. V tomto porovnaní, tam sú dva problémy.

Prvý z nich - zložitosť určenie spôsobu evidencie pacientov a ich rodín;Druhá - je potrebné analyzovať jednotlivé rodiny zjednotiť, pretože veľkosť každé jednotlivé rodiny osoba neumožňuje skontrolovať štatistických hypotéz. V dôsledku toho sa začnú "zasahovať" faktory, ako sú nepresné diagnózy, genetická heterogenita ochorenia.

Najjednoduchšia forma analýzy segregácie môžu byť použité na preukázanie autozomálne dominantné dedičnosti choroby, kedy sa rodiny s týmto ochorením sú registrované rodič pacienta( druhý rodič je v poriadku).

Segregácia analýza však stáva zložitejší pri testovaní hypotézy o autozomálne recesívne dedičnosti. Pri zbere pre analýzu rodina rodinného materiálu, v ktorom heterozygotnou rodičia zdravých detí nie sú zohľadnené len. Ak to nebude brať do úvahy frekvenciu segregácie, alebo frekvencia homozygotných pacientov, vo vzorke rodín s deťmi chorými budú nevyhnutne byť preceňovaný.

najúplnejšie je však komplexná analýza segregácie, vyvinutý Morton. Táto analýza zahŕňa ako základ metóda maximálnej vierohodnosti, a umožňuje získať najpravdepodobnejšia odhadov segregácie nielen frekvenciu, ale tiež pravdepodobnosť zápisu. Pokiaľ ide o výpočty, táto metóda je veľmi časovo náročné, ale existujú počítačové programy, ktoré umožňujú prekonať tento problém.

Samozrejme, že analýza segregácia bola použitá na preukázanie typ dedičnosti relatívne malý počet dedičných ochorení, pretože zriedkavosti väčšinu z nich. Pre väčšinu dedičných chorôb pripisovaných k nim je len potrebné považovať za obmedzený počet rodokmeňoch ako predinštalovaná typ dedičnosti. Táto situácia bola rýchlo opravená prostredníctvom vývoja nových molekulárne genetických techník na identifikáciu prvého génu a mutácie v týchto génoch a preukázala nielen etiologické význam týchto mutácií na vzniku dedičné ochorenie, ale aj typ dedičnosti ochorenia.

spojka s X-viazanou dedičnosti

rady známych ochorení, X-viazaných sú oveľa nižšie ako dominantný alebo recesívne gény, ktoré sú "šíri" na 22 autosomes. Avšak asi 300 známych génov sa nachádza na chromozóme X, čo spôsobuje dedičné choroby( gény umiestnené na chromozóme X, sa nazýva X-viazaná).Tie zahŕňajú gény hemofília A, myopatia s DMD, X-viazanú ichtyózy, pigmentového retinálna dystrofiou syndróm fragilného X chromozómu mentálna retardácia, hydrocefalus syndróm Coffin-Lowryho, Payne, Opitz, forma mukopolysacharidózy, X-viazanú nervové amyotrofie, zlyhanieglukóza-6-fosfát dehydrogenáza, a mnoho ďalších chorôb.

Než sa vrátim k dedičnosti viazanej na X a Y chromozómy a rysov rodokmeňov s týmito typmi dedičnosti, pripomenúť, že osoba heterogametické sex.Ženy sú vo všetkých bunkách dvoch chromozómov X, zatiaľ čo muži - jeden X a jeden Y chromozóm. Muži sú gemizigotami( obsahovať jeden chromozóm X) na chromozóme X a všetky gény v nich obsiahnuté.Dedičnosť pohlavných chromozómov sa vyskytuje ako jednoduchý Mendelian dedičnosti vlastností.

Spôsoby ako gény, ktoré sú umiestnené v pohlavných chromozómov, chromozómy presne zodpovedá samotnej správania. Ak je mutantný gén sa nachádza v jednej z X chromozómov matky, potom chromozóm dostane 50% synov a dcér 50% -bearer matky. V prípade, že gén je "zodpovedný" za recesívne ochorenie, matka sama, že sú zdravé, pretože má druhú normálny X chromozóm, ale to bude vyvíjať v polovici synov, ktorí dostávali chromozóm X s mutovaného génu, pretože chromozóm Y nie je homológnej chromozóm X.

Dcéry, ktoré dostali zmenený chromozóm od svojej matky, nevyvinú túto chorobu, pretože dostanú normálny druhý chromozóm X od svojho otca. Teda, v prípade, že matka je nositeľom recesívneho génu X-spojený, pričom riziko je chorá jej synovia bude 50%, a jeho dcér - 0%.Súčasne riziko vzniku heterozygotných nosičov u dcér je 50%.

V tomto prípade, ak je otec je stále chorý, jeho synovia budú zdravé a všetky jeho dcéry - heterozygotná prenášačmi génu X-viazaná.Táto situácia nastáva, keď X-viazané recesívne ochorenie výrazne neznižuje spôsobilosť pacienta. Príkladom takejto choroby je X-viazaná recesívna ichtyóza alebo farebná slepota na červenú, dedičnú X-viazanú.

chromozóm Fragile X

Tento syndróm sa odvodzuje svoj názov od cytogenetických štúdií vykonaných u chlapcov s mentálnou retardáciou.

Teraz je známe, že po prvé takýto jav - krehkosť chromozómu X - nie je vždy pozorovaný.

Treba poznamenať, že dedičnosť choroby sa líši od Mendelian. Okrem toho je tento syndróm príkladom dynamickej mutácie.

Klinické prejavy syndrómu nie sú veľmi špecifické.Hlavným príznakom je mentálna retardácia, ktorá môže byť u niektorých pacientov veľmi mierna. Väčšina pacientov trpí deficitom pozornosti, niektorí pozorujú autizmus. Starší pacienti popisujú predĺženú tvár, vyčnievajúce čelo, veľké vyčnievajúce uši a makrochorchizmus.

Až do nedávnej doby, to bolo extrémne ťažké vysvetliť podstatu syndrómu dedičnosti, ktorý sa prejavil u mužov i žien, hoci ženy zriedka a klinické príznaky sú menej výrazné.

Y chromozómom viazané dedičstvo

Chromozóm Y obsahuje pomerne malý počet génov. Na začiatku roka 2002 sa mapované o niečo viac ako 35 génov, z ktorých iba 7 príčinou dedičných chorôb, vrátane retinitis pigmentosa, niekoľko foriem azoospermia a diskhondrosteoz gonadoblastomu, porušenie diferenciácie pohlavia.

presvedčivo dokázať, že funkcia dedí chromozóm Y od spojky, rodokmeň je veľmi ťažké, pretože je potrebné odlíšiť od autozomálne dominantné dedičnosti. Iba veľká rodina, v ktorej pacienti sa nachádzajú medzi oboma dievčatami a chlapcami, ale toto označenie je rovnako ako jeho otec, len chlapci môžu mať podozrenie, že sa jedná o Y-viazaná dedičnosť.

Keď Y-spojené choroby sú chorí budú tiež len človek, ale na rozdiel od chorôb X-viazaných bude postihnutá otec prenášať iba choroba, aby jeho synovia, dcéry a ich deti sú vždy zdravé.