Dedne bolezni

Razvoj vsakega posameznika je rezultat interakcije genetskih in zunanjih dejavnikov. Med oploditvijo se ugotovi niz človeških genov in nato skupaj z okoljskimi dejavniki določi značilnosti razvoja. Celotni geni organizma so imenovali genom. Genom kot celota je zelo stabilen, vendar pod vplivom spreminjajočih se okoljskih razmer lahko v njej pride do mutacij.

Glavne enote dednosti so geni( deli molekule DNA).Mehanizem prenosa dednih informacij temelji na sposobnosti DNA za samodubliranje( replikacijo).DNK vsebuje genetsko kodo( ureditev informacijskega sistema zapisovanja aminokislin v proteinih, ki uporabljajo ureditev zaporedje nukleotidov v DNA in RNA), ki določa razvoj in presnovo celic. Geni se nahajajo v kromosomih, strukturnih elementih celičnega jedra, ki vsebujejo DNA.Mesto, ki ga zaseda gene, se imenuje lokus. Monogene bolezni

- monolok, polgenske bolezni( multifaktorične) - multilokus.

Kromosomi( vidni v svetlobnem mikroskopu, bacilarne strukture v jedru celic) so sestavljeni iz več tisoč genov. Pri ljudeh vsaka somatska, to je ne-spolna celica vsebuje 46 kromosomov, ki jih predstavlja 23 parov. Eden od parov - spolni kromosomi( X in Y) - določa spol posameznika. V jeder somatskih celic pri samicah ima dva X kromosoma, moški - eno kromosomsko X in en kromosom Y. Spolni kromosomi moških heterolognim X kromosomov večje število genov, ki jih vsebuje, kot odgovorni za določanje spola, in za druge znake organizma;Y kromosom je majhen, ima obliko, ki se razlikuje od X kromosoma in prenaša predvsem gene, ki določajo moški spol. Celice vsebujejo 22 parov avtosomov. Avtosomalne človeške kromosome ločimo v 7 skupin: A( 1-, 2-, 3-pari kromosomov) in B( 4, 5-I parova), C( 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-ti par, kot tudi X kromosom, velikost podobnih kromosomih 6 in 7), D( 13-, 14-, 15-ti par), E( 16-, 17-, 18-th parova), F( 19, 20 parov), G( 21, 22 parov in kromosom Y).

Geni so linearno razporejeni vzdolž kromosomov, pri čemer vsak gen zasede strogo določen kraj( lokus).Geni, ki zavzemajo homologne lokuse, se imenujejo alelični. Vsaka oseba ima dva alela istega gena: enega na vsak kromosom vsakega para, z izjemo večine genov na X in Y kromosomih pri moških. V tistih primerih, ko so homologne regije kromosoma, ki so enake alelov predlaga homozigotnosti, in če vsebujejo različne alela istega gena, je običajno, da govorimo o heterozigotnosti tega gena.Če gen( alel) kaže svoj učinek, ki je prisoten le v enem kromosomu, se imenuje prevladujoči. Recesivni gen se pojavi le, če je prisoten v obeh članih kromosomskega para( ali na enem samem X kromosomu pri moških ali pri ženskah z X0 genotipom).Gen( in njegov ustrezni znak) se imenuje X-vezan, če je lokaliziran v kromosomu X. Vsi drugi geni se imenujejo avtosomal.

Razlikovati med prevladujočo in recesivno vrsto dediščine. S prevladujočo dediščino se simptom manifestira v homozigotnih in heterozigotnih državah. Pri recesivnem dedovanju fenotipski( zbirka zunanjih in notranjih znakov organizma) manifestacije opazujemo le v homozigotnem stanju, medtem ko so odsotni, kadar je heterozigoten. Možna je tudi spolna vezana prevladujoča ali recesivna vrsta dedovanja;zato so podedovane lastnosti, povezane z geni, lokaliziranimi pri spolnih kromosomih.

S prevladujočimi dednimi boleznimi je običajno prizadeto več generacij ene družine.Če se recesivna dedovanje v družini že dolgo časa lahko skrita heterozigotnih prevoznike z mutiranim genom, v zvezi s katerimi se bolni otroci, rojeni od zdravih staršev, ali celo v družinah, kjer je več generacij bolezni odsoten.

Genske mutacije so osnova dednih bolezni. Razumevanje mutacij je nemogoče brez sodobnega razumevanja izraza "genom".Trenutno se genom šteje za večgenomski simbiozni

design, sestavljen iz obveznih in neobveznih elementov. Podlage obveznih elementov so strukturne loci( geni), število in lokacija katerih so v genomu precej konstantni. Strukturni geni predstavljajo približno 10-15% genomov. Izraz "gen" vključuje prepisano regijo: eksone( dejansko območje kodiranja) in introni( nekodirajoča, delitev mesta za izločanje);in bočna sekvenca sta vodstvena sekvenca pred začetkom gena in repna neprevedena regija. Neobvezni elementi( 85-90% celotnega genoma) so DNA, ki ne vsebujejo informacij o aminokislinskem zaporedju beljakovin in niso strogo obvezni. Ta DNA lahko sodeluje pri uravnavanju izražanja genov, izvaja strukturne funkcije, poveča natančnost homolognega parjenja in rekombinacije ter olajša uspešno replikacijo DNA.Sodelovanje fakultativnih elementov pri dednem prenosu funkcij in nastanku mutacijskih spremenljivosti je zdaj dokazano. Takšna kompleksna struktura gena določa raznolikost genskih mutacij.

V najširšem smislu je mutacija stabilna, podedovana sprememba v DNA.Mutacije lahko spremljajo vidne spremembe v strukturi kromosomov med mikroskopijo: črtanje - prolaps regije kromosoma;podvajanje - podvojitev kromosomsko regijo, vstavljanje( inverzije) - kromosomi razmikov odsek, zavrtite za 180 ° in pritrditev na mesto preloma;translokacija - ločitev mesta enega kromosoma in njene pritrditve na drugo. Takšne mutacije imajo največji škodljiv učinek. V drugih primerih so lahko mutacije nadomeščene z enim izmed purinskih ali pirimidinskih nukleotidov enega samega gena( točkovnih mutacij).Takšne mutacije vključujejo: missense mutacije( mutacije s spremembo pomena) - zamenjava nukleotidov v kodonih s fenotipskimi manifestacijami;nesmiselne mutacije( nesmiselne) - nukleotidna substitucije, ki proizvajajo stop kodoni, kar ima za posledico sintezo proteina, ki ga kodira gen predčasno odpove;splice-syng mutacija - zamenjava nukleotidov na stičišču eksonov in intronov, kar vodi k sintezi podolgovatih proteinskih molekul.

pred kratkim odkrili nov razred mutacij - mutacij ali dinamičnih razteznih mutacij, povezanih z nestabilnostjo števila trinukleotidnih ponovitev v funkcionalno pomembnih delov genov. Veliko trinukleotidno ponavlja lokalizirano ali prepisana regulatorne regije genov, ki so značilni visoka stopnja variabilnosti populacije, izpostavljenosti, v katerem ni opaziti fenotipiches-cal motnje( to je bolezen ne razvije).Bolezen se razvije le, če število ponovitev na teh mestih presega določeno kritično stopnjo. Takšne mutacije niso podedovane v skladu z Mendelovim zakonom.

Tako dedne bolezni - je bolezen, ki jo genom celic škode, ki lahko vplivajo na celoten genom, enojni kromosomov in kromosomsko povzroči bolezen, ali bi vplival posamezne gene in vzrok genetskih bolezni povzroča.

Vse dedne bolezni so razdeljene v tri velike skupine [Berkow R., 1997]:

■ monogeni;

■ polgenski ali večfaktorski, v katerem medsebojno vplivajo mutacije več genov in ne-genetskih dejavnikov;

■ nenormalnosti kromosomov ali nenormalnosti v strukturi ali številu kromosomov.

Bolezni, ki se nanašajo na prve dve skupini, se pogosto imenujejo genetski in tretji kromosomski bolezni( tabela).

Tabela Razvrstitev dednimi boleznimi

kromosomske anomalije

število spolnih kromosomov:

- Sheresh sindrom, Turner-nebo;

- Klinefelterjev sindrom;

- sindrom trisomije X;

- sindrom 47, XYY Autosom:

- Downova bolezen;

- Edwardsov sindrom;

- sindrom Patau;

- delna trisomija 22

Strukturne kromosomske nenormalnosti:

krikni križni sindrom;

sindrom 4p-izbrisa;sindromi mikrodelezije sosednjih genov

Monogenska

Avtosomna prevladujoča: sindrom Marfan;von-lelbrandova bolezen;

anemija Minkowsko-go-Choffarja in drugih Avtosomna recesivna:

- fenilketonurija;

- galaktosemija;

- cistična fibroza itd. X-vezana recesivna:

hemofilija A in B;Dučesnovo miopatijo;

X-linked prevladujoč:

- rahitis proti vitaminu D;

- rjava barva sklenine zoba in druge

več( poligensko)

CŽS: nekatere oblike epilepsije, shizofrenije, itd Cardiovascular revmatizma, hipertenzije, ateroskleroze in drugih

kože: atopični dermatitis, psoriaza, itd dihal. ...sistem: astma, alergični Alve-Olite itd sečil: . urolitiaza, enureza, itd Prebavila:. . peptični ulkus, ulcerozni kolitis, itd

kromosomska bolezen lahko posledica kvantitativno Anomeniyami kromosomi( genoma mutacije), kot tudi strukturne anomalije kromosomov( kromosomske aberacije).Klinično skoraj vse kromosomske bolezni očitno kršitev intelektualne razvoj in večkratni prirojena, pogosto nezdružljive z življenjem.

monogenskih bolezni razvije kot posledica posameznih poškodb genov. Za večino monogenskih bolezni vključujejo dedne bolezni presnove( fenilketonurija, galaktozemije, mukopolisaharidoze, cistična fibroza, ACS glycogenoses et al.).Monogenskih podedovani bolezni v skladu z zakoni Mendelian dediščino in vrste se lahko razvrstijo v avtosomno dominantnega, avtosomno recesivno in povezana z kromosoma X.

multifaktorske bolezni so poligensko, potrebne za njihov razvoj vplivom nekaterih okoljskih dejavnikov. Pogosti znaki multifaktoričnih bolezni so naslednji.

■ Visoka frekvenca med populacijo.

■ Močan klinični polimorfizem.

■ podobnosti klinične manifestacije v proband in ožjih sorodnikov.

■ Starostne in spolne razlike.

■ prej začeti in nekaj okrepitev klinične manifestacije v zveze navzdol generacij.

■ Spremenljiva terapevtska učinkovitost zdravil.

■ podobnosti in drugih kliničnih manifestacij bolezni v bližnje sorodnike in proband( heritabiliteta koeficient več dejavnikov bolezni presega 50-60%).

■ Nedoslednost zakoni dedovanja zakonov Mendel je.

Za klinično prakso je pomembno razumeti bistvo izraza "prirojenih nepravilnosti", ki so lahko eno ali več, dedno ali občasno. Z dednih bolezni ni mogoče pripisati tiste prirojene bolezni, ki se pojavijo v kritičnih obdobjih embriogenezo izpostavljene neugodnih okoljskih dejavnikov( fizikalnih, kemičnih, bioloških in drugih.) In ni dedna. Primer takega patologije lahko prirojene srčne napake, ki jih patološke učinke pogosto povzroča srčne obdobju Zaznamkih( I trimesečju), na primer z virusno infekcijo, tropne v tkivih, ki so srce;sindrom fetalnega alkohol, razvojna anomalija udov, preddvora, ledvic, prebavnega trakta, in drugi. V takih primerih se genetski faktorji so le genske predispozicije ali povečano občutljivostjo za delovanje nekaterih okoljskih dejavnikov. Po, ki se nahajajo v 2,5% vseh rojstev razvojne motnje;1,5% od njih z neugodnimi učinki zunanjih dejavnikov med nosečnostjo povzroča, drugi pa imajo genetski naravo prednostno. Diferenciacija dednih in prirojene bolezni, ni dedna, je zelo pomembno praktično vrednost, da bi lahko napovedali v tem potomcev družine.