Diagnóstico de distúrbios monogênicos
Os defeitos monogênicos( determinados por um gene) são observados com mais freqüência do que defeitos cromossômicos. Diagnóstico de doenças
geralmente começa com uma análise dos dados clínicos e bioquímicos, probando pedigree( a pessoa que pela primeira vez identificado defeito), tais como herança. As doenças monogênicas podem ter autossômicos dominantes, autossômicos recessivos e tipos de herança X-ligados. Foram identificados mais de 4.000 transtornos monogênicos.
Doenças autossômicas dominantes. Chamada doença hereditária dominante, que se manifesta no estado heterozigótico, isto é, quando existe apenas um gene anormal( alelo mutante).Para doenças com tipo de herança autossômico dominante, as características a seguir são características.
■ Cada pessoa afetada tem um dos pais( com exceção das mutações de novo).
■ No afetada, é casado com um cônjuge saudável, em média, metade das crianças está doente, e na segunda metade também.
■ Em crianças saudáveis, crianças e netos são saudáveis.
■ Homens e mulheres são afetados com a mesma freqüência.
■ A doença se manifesta em todas as gerações.distúrbios recessivos
Autosomal clinicamente manifesta apenas no estado homozigico, ou seja, na presença de mutações em ambos os alelos do locus genético. Para doenças com um tipo de herança autossômica recessiva, as características a seguir são características.
■ criança doente nasceu para fenotipicamente pais normais significa que o pai ea mãe são heterozigotos para o gene anormal [de um quarto de seus filhos vai se surpreender( homozigoto para o gene anormal), três quartos - Saúde( dois trimestres de heterozigotos, homozigotos para um quarto do gene normal)].
■ Quando o casamento doença recessiva do paciente ea pessoa com um genótipo normal todos os seus filhos serão fenotipicamente saudável, mas heterozigotos para o gene anormal.
■ Quando paciente casamento e metade portador heterozigoto de seus filhos estão doentes, metade saudável, mas heterozigotos para o gene anormal.
■ Quando dois pacientes com a mesma doença recessiva se casarem, todos os seus filhos ficarão doentes.
■ Homens e mulheres são afetados com a mesma freqüência.
■ Os indivíduos heterosseigotos são fenotípicamente normais, mas carregam uma cópia do gene mutante.
X-linked violações. Desde genes defeituosos estão localizados no cromossomo X, as manifestações clínicas e gravidade da doença diferente para homens e mulheres. As mulheres têm dois cromossomas X, de modo que eles podem ser hetero- ou homozigicos para o gene mutante, portanto, susceptíveis de desenvolver a doença nos mesmos depende da sua recessiva / domínio. Os homens têm apenas um cromossoma X, de modo que, enquanto herdar a doença gene anormal se desenvolve, em todos os casos, independentemente do gene defeituoso dominante ou recessiva.
As características a seguir são características da herança dominante ligada ao X.
■ Homens afetados transmitem a doença a todas as suas filhas, mas não aos filhos.
■ As mulheres heterosseigas transmitem a doença à metade de seus filhos, independentemente do sexo.
■ As mulheres homozigóticas transmitem a doença a todos os seus filhos.
As características a seguir são características da herança recessiva ligada ao X.
■ Quase exclusivamente homens estão doentes.
■ A mutação é sempre transmitida através de uma mãe heterozigótica, que é fenotípicamente saudável.
■ Um homem doente nunca transmite uma doença a seus filhos.
■ Todas as filhas de um homem doente serão portadores heterocigotos.
■ Mulher portador transmite a doença metade dos seus filhos, e não de suas filhas não será doente, mas metade deles serão os portadores.
Para o diagnóstico de doenças hereditárias monogênicas, são utilizados métodos de diagnóstico de DNA direto e indireto. O uso de métodos de diagnóstico direto é possível somente para genes clonados com uma sequência de nucleótidos conhecida de DNA de código completo. Ao usar métodos diretos( sondas de DNA, PCR), o objeto da análise molecular é o próprio gene, mais precisamente a mutação desse gene, cuja identificação constitui a principal tarefa de pesquisa. O uso desta abordagem é especialmente eficaz na presença de informações precisas sobre a natureza, a freqüência e a localização das mutações mais comuns( freqüência-dominantes) dos genes correspondentes. A principal vantagem do método direto é uma alta, até 100% de precisão do diagnóstico.
No entanto, existe uma grande quantidade de doenças hereditárias monogênicas para as quais as mutações não são estabelecidas ou as mutações maiores( maiores, mais freqüentes) nas populações em estudo não foram encontradas. Além disso, em quase todas as doenças monogênicas, além de mutações importantes, existem numerosas mutações menores( raras).Finalmente, há sempre a possibilidade de presença de mutações desconhecidas no paciente, o que não permite o uso de métodos diretos. Nesses casos, são utilizados métodos indiretos( indiretos) de diagnóstico molecular. A abordagem indireta baseia-se na detecção de marcadores polimórficos ligados ao genoma, através dos quais é realizada a identificação de cromossomos que transportam o gene mutante em famílias de alto risco, isto é, os pais do paciente e sua família imediata.
A maioria dos defeitos monogênicos mais comuns são manifestados por distúrbios metabólicos. Portanto, a seguinte classificação de doenças metabólicas hereditárias monogênicas foi desenvolvida e recomendada para uso pelo grupo científico da OMS.
■ Doenças hereditárias do metabolismo dos aminoácidos.
■ Doenças hereditárias do metabolismo de carboidratos.
■ Distúrbios hereditários do metabolismo lipídico.
■ Distúrbios hereditários da troca de esteróides.
■ Distúrbios hereditários na troca de purinas e pirimidinas.
■ Distúrbios hereditários da reposição do tecido conjuntivo.
■ Distúrbios hereditários da troca de hema e porfirinas.
■ Distúrbios metabólicos hereditários em eritrócitos.
■ Distúrbios metabólicos hereditários.
■ Distúrbios hereditários do metabolismo da bilirrubina.
■ Distúrbios hereditários de absorção no trato digestivo.