Arvelige sykdommer
Utviklingen av hvert individ er resultatet av samspillet mellom genetiske og eksterne faktorer. Et sett med humane gener etableres under befruktning og bestemmer deretter sammen med miljøfaktorer egenskapene ved utvikling. Totaliteten av organismens gener ble kalt genomet. Genomet som helhet er veldig stabilt, men under påvirkning av endrede miljøforhold kan mutasjoner forekomme i den.
Hoveddelene av arvelighet er gener( deler av DNA-molekylet).Mekanismen for overføring av arvelig informasjon er basert på DNA-evne til selvkopiering( replikasjon).DNA inneholder den genetiske kode( et informasjons-registreringssystem arrangement av aminosyrer i proteiner ved anvendelse av anordningen sekvensen av nukleotider i DNA og messenger RNA), som angir utviklingen og metabolisme av cellene. Gener ligger i kromosomer, strukturelle elementer av cellekjernen, som inneholder DNA.Stedet som er okkupert av et gen kalles et locus. Monogene
sykdommer - monolokus, polygeniske sykdommer( multifaktoriell) - multilokus.
Kromosomer( synlig i lysmikroskop bacillære strukturer i kjernene av celler) består av mange tusener gener. Hos mennesker, inneholder hver somatisk, det vil si ikke-seksuell, celle 46 kromosomer, representert ved 23 par. En av parene - sexkromosomene( X og Y) - bestemmer individets kjønn. I kjernen av somatiske celler hos hunner har to X-kromosomer, hanner - en kromosom X og ett kromosom Y. kjønnkromosomene av menn heterologe: X-kromosom større antall gener som inneholdes i det, som er ansvarlig for kjønnsbestemmelse, og for andre tegn på organismen;Y-kromosomet er lite, har et skjema som er forskjellig fra X-kromosomet og bærer hovedsakelig de gener som bestemmer mannens kjønn. Cellene inneholder 22 par autosomer. Autosomale humane kromosomer er delt inn i 7 grupper: en( 1-, 2-, 3-par kromosomer) og B( 4-, 5-I-par), C( 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-th par, samt X-kromosomet, er størrelsen lik kromosomene 6 og 7), D( 13-, 14-, 15-paret th), E( 16-, 17-, 18-th-par), F( 19, 20-th par), G( 21, 22 par og kromosom Y).
Generene arrangeres lineært langs kromosomene, hvert gen besitter et strengt definert sted( locus).Gener som okkuperer homologe loci kalles allelisk. Hver person har to alleler av samme gen: ett på hvert kromosom av hvert par, med unntak av de fleste gener på X- og Y-kromosomene hos menn. I de tilfeller hvor de homologe områder i kromosomet som er de samme lene antyder homozygositet, og når de inneholder forskjellige alleler av det samme genet, er det vanlig å tale om heterozygositet av dette gen. Hvis genet( allelen) viser sin effekt, er det bare å være tilstede i ett kromosom, kalles det dominant. Den recessivt gen vises bare hvis det er til stede i begge medlemmer av kromosompar( eller i en enkelt X-kromosom hos menn eller kvinner med genotype X0).Genet( og dets tilsvarende tegn) kalles X-linked hvis det er lokalisert i kromosom X. Alle andre gener kalles autosomale.
Skelne mellom den dominerende og den recessive typen arv. Med dominerende arv manifesterer symptomet seg i både homozygote og heterozygote tilstander. Med recessiv arv fenotype( et sett av eksterne og interne funksjoner av kroppen) bare manifestasjoner observert i homozygot tilstand, mens når den hetero-zygosity de ikke er tilstede. En kjønnsbundet dominerende eller recessiv type arv er også mulig;Derfor er egenskaper knyttet til gener lokalisert i sexkromosomer arvet.
Med dominerende arvelige sykdommer, blir flere generasjoner av en familie vanligvis påvirket. Hvis recessiv arv i familien i lang tid kan være skjult heterozygote bærere av det muterte genet, i forbindelse med hvor de syke barna kan bli født fra friske foreldre, eller i familier hvor flere generasjoner av sykdommen er fraværende.
Genetiske mutasjoner er grunnlaget for arvelige sykdommer. Forståelse mutasjoner er umulig uten en moderne forståelse av begrepet "genom".For tiden betraktes genomet som en multi-genomisk symbiotisk
-design, bestående av obligatoriske og valgfrie elementer. Grunnlaget for obligatoriske elementer er strukturelle loci( gener), antall og plassering av hvilke i genomet er ganske konstant. Strukturelle gener står for om lag 10-15% av genomet. Begrepet "gen" inkluderer den transkriberte regionen: exons( den faktiske kodende regionen) og introner( ikke-kodende, exon-delingssted);og de flankerende sekvensene er ledersekvensen som går foran starten av genet, og halen utranslaterte regionen. Valgfrie elementer( 85-90% av hele genomet) er DNA som ikke bærer informasjon om aminosyresekvensen av proteiner og er ikke strengt obligatorisk. Dette DNA kan delta i reguleringen av genuttrykk, utføre strukturelle funksjoner, øke nøyaktigheten av homolog parring og rekombinasjon og lette den vellykkede replikasjon av DNA.Deltakelsen av fakultative elementer i arvelig overføring av funksjoner og dannelsen av mutasjonsvariabilitet er nå bevist. En slik kompleks struktur av genomet bestemmer variasjonen av genmutasjoner.
I bredeste forstand er en mutasjon en stabil, arvelig forandring i DNA.Mutasjoner kan ledsages av synlige endringer i kromosomens struktur under mikroskopi: sletting - prolaps av kromosomområdet;duplisering - dobling kromosomet region, innsetting( inversjon) - kromosomer gap parti, dreie det 180 ° og festet til setet for brudd;translokasjon - separasjon av et sted med ett kromosom og dets vedlegg til et annet. Slike mutasjoner har den største skadelige effekten. I andre tilfeller kan mutasjoner bestå i å erstatte et av purin- eller pyrimidin-nukleotidene av et enkelt gen( punktmutasjoner).Slike mutasjoner inkluderer: missense mutasjoner( mutasjoner med endring i mening) - erstatning av nukleotider i kodoner med fenotypiske manifestasjoner;nonsense-mutasjoner( løse) - nukleotid-substitusjoner som produserer stoppkodonene, noe som resulterer i syntesen av proteinet som kodes for av genet for tidlig opphører;splice-syng mutasjon - erstatning av nukleotider ved krysset mellom exoner og introner, som fører til syntese av langstrakte proteinmolekyler.
En ny klasse mutasjoner har nylig blitt oppdaget - dynamiske mutasjoner eller ekspansjonsmutasjoner assosiert med ustabilitet av antall trinukleotidrepetisjoner i funksjonelt viktige deler av gener. Mange trinukleotid gjentar lokalisert i eller transkribert regulatoriske områder av gener som er karakterisert ved høye nivåer av befolkningen-eksponering variabilitet, hvori det er ikke observert fenotipiches-giske lidelser( dvs. sykdommen ikke utvikler).Sykdommen utvikler seg bare når antall repetisjoner i disse områdene overstiger et visst kritisk nivå.Slike mutasjoner er ikke arvet i samsvar med Mendels lov.
Således arvelige sykdommer - er en sykdom forårsaket av celleskade genomet som kan påvirke hele genomet, enkeltkromosomer og kromosomal forårsake sykdom, eller for å påvirke individuelle gener og årsaken til genetiske sykdommer.
Alle arvelige sykdommer er delt inn i tre store grupper [Berkow R., 1997]:
■ monogene;
■ polygenisk, eller multifaktoriell, der mutasjoner av flere gener og ikke-genetiske faktorer interagerer;
■ kromosomale abnormiteter, eller abnormiteter i strukturen eller antall kromosomer.
Sykdommer relatert til de to første gruppene kalles ofte genetisk, og til tredje kromosomale sykdommer( tabell).
Tabell Klassifisering av arvelige sykdommer
Kromosomalt Anomalier
rekke kjønnskromosomer:
- hette Seres syndrom, Turner-sky;
- Klinefelters syndrom;
- et syndrom av trisomi X;
- syndrom 47, XYY Autosom:
- Downs sykdom;
- Edwards syndrom;
- Patau syndromet;
- delvis trisomi 22
Strukturelle kromosomavvik:
catnip scream syndrome;
4p-deletionsyndrom;syndromer av mikrodeletjoner av nærliggende
gener Monogene
Autosomal dominant: Marfan syndrom;von-lelbrands sykdom;
anemi Minkowski-go-Chauffard etc. Autosomal recessive:
- fenylketonuri;
- galaktosemi;
- cystisk fibrose, etc. X-linket recessiv:
hemofili A og B;Duchesnes myopati;
X-linked dominant:
- vitamin D-rezis-tentny rakitt;
- brun farge på tannemaljen og andre
faktorer( polygenic)
CNS: noen former for epilepsi, schizofreni, etc. Cardiovascular reumatisme, hypertensjon, aterosklerose og andre
Hud: atopisk dermatitt, psoriasis, etc. Respiratory. ...system: astma, allergisk ALVE-Olite etc. Urin system: . urolithiasis, enurese, etc. Gastrointestinale:. . peptisk ulcus, ulcerøs kolitt, etc.
Kromosomalt sykdom kan være på grunn av kvantitativ Anomeniyami kromosomer( genome mutasjoner), så vel som strukturelle forandringer av kromosomer( kromosomale aberrasjoner).Klinisk nesten alle kromosomsykdommer manifest krenkelse av intellektuell utvikling og flere medfødt, ofte uforenlig med liv.
monogene sykdommer utvikles som et resultat av individuelle gener skade. For de fleste monogene sykdommer omfatter arvelige metabolske sykdommer( fenylketonuri, galaktosemi, mucopolysaccharidoses, cystisk fibrose, ACS glycogenoses et al.).Monogene arvelige sykdommer i overensstemmelse med lovene for mendelsk arv og type kan klassifiseres i autosomal dominant, autosomal recessive og knyttet til kromosom X.
multifaktorielle sykdommer er polygenic, som er nødvendig for deres utvikling påvirke visse miljøfaktorer. Vanlige tegn på multifaktoriske sykdommer er som følger.
■ Høy frekvens blant befolkningen.
■ Sterk klinisk polymorfisme.
■ Likheten av kliniske manifestasjoner i forsøkspersonen og pårørende.
■ Alders- og kjønnsforskjeller.
■ tidligere start og noen intensivering av kliniske manifestasjoner i nedlink generasjoner.
■ Variabel terapeutisk effekt av rusmidler.
■ likhet og andre kliniske manifestasjoner av sykdommen i umiddelbar familie og en forsøkspersonen( arve koeffisient for multi-faktorielle sykdommer overstige 50-60%).
■ inkonsekvens arvelovene Mendels lover.
For klinisk praksis er det viktig å forstå essensen av begrepet "medfødte misdannelser", som kan være én eller flere, arvelig eller sporadisk. Av arvelige sykdommer kan ikke tilskrives de medfødte sykdommer som forekommer i kritiske perioder av embryogenesen som utsettes for ugunstige miljøfaktorer( fysiske, kjemiske, biologiske og andre.) Og ikke arvet. Et eksempel på en slik patologi kan være medfødt hjertefeil, som ofte forårsakes av patologiske virkninger på hjerteperioden favoritter( I trimester), for eksempel ved virusinfeksjon, trofisk til vev som danner hjertet;føtalt alkoholsyndrom, uregelmessighet lem utvikling, ytterøret, nyre, fordøyelseskanalen og andre. I slike tilfeller genetiske faktorer form bare genetisk predisposisjon eller økt mottakelighet for virkningen av visse miljøfaktorer. I henhold til WHO utviklingsavvik er til stede i 2,5% av alle fødsler;1,5% av dem er forårsaket av den uheldige virkning av eksogene faktorer under graviditet, mens andre har genetiske natur fortrinnsvis. Differensiering av arvelige og medfødte sykdommer er ikke arvelig, har svært viktig praktisk verdi for å forutsi i denne avkom familien.