Diagnose von monogenen Erkrankungen
Monogene Defekte( bestimmt durch ein Gen) werden häufiger beobachtet als chromosomale Defekte. Diagnostizieren von Krankheiten
beginnt in der Regel mit einer Analyse der klinischen und biochemischen Daten, Rasse proband( die Person, die erste Defekt identifiziert), wie Vererbung. Monogene Erkrankungen können autosomal-dominant, autosomal-rezessiv und X-chromosomal vererbt sein. Mehr als 4.000 monogene Störungen wurden identifiziert.
Autosomal dominante Störungen. Genannt dominant erbliche Krankheit, manifestiert in heterozygoten Zustand, das heißt, wenn es nur einen anormalen Gens( mutiertes Allel) ist. Für Krankheiten mit autosomal-dominantem Vererbungstyp sind die folgenden Merkmale charakteristisch.
■ Jede betroffene Person hat einen der Eltern( mit Ausnahme von De-novo-Mutationen).
■ Bei einem Betroffenen, der mit einem gesunden Partner verheiratet ist, ist durchschnittlich die Hälfte der Kinder krank und die zweite Hälfte ist gesund.
■ Bei gesunden Kindern sind Kinder und Enkelkinder gesund.
■ Männer und Frauen sind mit der gleichen Häufigkeit betroffen.
■ Die Krankheit manifestiert sich in jeder Generation.
autosomal-rezessive Störungen manifestiert klinisch nur im homozygoten Zustand, dh in Gegenwart von Mutationen in beiden Allelen des genetischen Locus. Bei Erkrankungen mit einer autosomal-rezessiven Vererbung sind die folgenden Merkmale charakteristisch.
■ krankes Kind bedeutet phänotypisch normale Eltern geboren, dass der Vater und Mutter für abnorme Gen heterozygot ist [ein Viertel ihrer Kinder( homozygot für das abnorme Gen) erstaunt sein, drei Viertel - Gesundheit( zwei Viertel von Heterozygoten, homozygot für ein Viertel des normalen Gens)].
■ Bei der Ehe rezessiver Zustand des Patienten und der Person mit einem normalen Genotyp all ihre Kinder phänotypisch gesund sein werden, aber heterozygot für das abnorme Gen.
■ Bei der Ehe Patient und heterozygote Träger der Hälfte ihrer Kinder ist krank, die Hälfte gesund, aber heterozygot für das abnorme Gen.
■ Wenn zwei Patienten mit der gleichen rezessiven Erkrankung heiraten, sind alle ihre Kinder krank.
■ Männer und Frauen sind mit der gleichen Häufigkeit betroffen.
■ Heterozygote Individuen sind phänotypisch normal, tragen aber eine Kopie des mutierten Gens.
X-linked Verletzungen. Da defekte Gene auf Chromosom X lokalisiert sind, sind die klinischen Manifestationen und der Schweregrad der Erkrankung bei Männern und Frauen unterschiedlich. Frauen haben zwei X-Chromosomen, so dass sie für das mutierte Gen daher wahrscheinlich zu entwickeln, um die Krankheit hetero- oder homozygot in sie auf ihrer rezessiven / Dominanz abhängen. Männer haben nur eine X-Chromosom, also, während sie die abnorme Gen Krankheit vererben entwickelt, in allen Fällen, unabhängig von dem rezessiv oder dominant defekten Gen.
Die folgenden Merkmale sind charakteristisch für die X-verknüpfte dominante Vererbung.
■ Betroffene Männer übertragen die Krankheit auf alle ihre Töchter, aber nicht auf ihre Söhne.
■ Heterozygote Frauen übertragen die Krankheit unabhängig von ihrem Geschlecht auf die Hälfte ihrer Kinder.
■ Homozygote Frauen übertragen die Krankheit auf alle ihre Kinder.
Die folgenden Merkmale sind charakteristisch für die X-chromosomal-rezessive Vererbung.
■ Fast ausschließlich Männer sind krank.
■ Die Mutation wird immer über eine heterozygote Mutter übertragen, die phänotypisch gesund ist.
■ Ein kranker Mann überträgt niemals eine Krankheit auf seine Söhne.
Alle Töchter der männlichen Patienten ■ werden heterozygote Träger von sein.
■ Frau Träger übertragen die Krankheit, die Hälfte ihrer Söhne, weder ihre Töchter nicht krank sein, aber die Hälfte von ihnen wird die Träger sein.
Zur Diagnostik monogener Erbkrankheiten werden Methoden der direkten und indirekten DNA-Diagnostik eingesetzt. Die Verwendung von direkten diagnostischen Verfahren ist nur für klonierte Gene mit einer bekannten Nukleotidsequenz von Code-DNA voller Länge möglich. Bei direkten Methoden( DNA-Sonden, PCR) ist das Ziel der molekularen Analyse das Gen selbst, genauer gesagt die Mutation dieses Gens, dessen Identifizierung die Hauptaufgabe der Forschung darstellt. Die Verwendung dieses Ansatzes ist besonders wirksam, wenn genaue Informationen über die Art, Häufigkeit und Lokalisierung der häufigsten( frequenzdominanten) Mutationen der entsprechenden Gene vorliegen. Der Hauptvorteil der direkten Methode ist eine hohe, bis zu 100% ige Genauigkeit der Diagnose.
Dennoch gibt es eine große Anzahl von monogenen Erbkrankheiten, für die keine Mutationen festgestellt wurden oder in den untersuchten Populationen keine größeren( häufigsten und häufigsten) Mutationen gefunden wurden. Darüber hinaus gibt es bei fast allen monogenen Erkrankungen neben großen Mutationen zahlreiche geringfügige( seltene) Mutationen. Schließlich besteht immer die Möglichkeit, dass bei Patienten unbekannte Mutationen vorhanden sind, die den Einsatz direkter Methoden nicht erlauben. In solchen Fällen werden indirekte( indirekte) Methoden der molekularen Diagnostik eingesetzt. Der indirekte Ansatz basiert auf dem Nachweis von polymorphen Markern, die mit dem Genom verbunden sind, durch die die Identifizierung von Chromosomen durchgeführt wird, die das mutierte Gen in Hochrisiko-Familien tragen, das heißt, die Eltern des Patienten und seiner unmittelbaren Familie.
Die meisten der häufigsten monogenen Defekte manifestieren sich in Stoffwechselstörungen. Daher wurde die folgende Klassifikation von monogenen erblichen Stoffwechselerkrankungen entwickelt und für die Verwendung durch die WHO wissenschaftliche Gruppe empfohlen.
■ Erbliche Störungen des Aminosäurestoffwechsels.
■ Erbliche Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels.
■ Erbliche Störungen des Fettstoffwechsels.
■ Erbliche Störungen des Steroidaustausches.
■ Erbliche Störungen beim Austausch von Purinen und Pyrimidinen.
■ Erbliche Störungen des Bindegewebsersatzes.
■ Erbliche Störungen des Austauschs von Häm und Porphyrinen.
■ Erbliche Stoffwechselstörungen in Erythrozyten.
■ Erbliche Stoffwechselstörungen.
■ Erbliche Störungen des Bilirubinmetabolismus.
■ Erbliche Störungen der Resorption im Verdauungstrakt.