Diagnose af monogene lidelser

Monogene defekter( bestemt af et gen) observeres oftere end kromosomale defekter. Diagnosticering af sygdomme

begynder som regel med en analyse af kliniske og biokemiske data, stamtavle proband( den person, der først identificeret defekt), såsom arv. Monogene sygdomme kan være autosomal dominant, autosomal recessiv, og X-th-linked typer arv. Mere end 4.000 monogene lidelser er blevet identificeret.

Autosomal dominante lidelser. Kaldet dominant arvelig sygdom, manifesteret i den heterozygote tilstand, dvs. når der kun er én unormal gen( mutant allel).For sygdomme med autosomal dominerende arvstype er følgende egenskaber karakteristiske.

■ Hver berørt person har en af ​​forældrene( med undtagelse af de novo mutationer).

■ I den påvirkede, er gift med en sund ægtefælle i gennemsnit halvdelen af ​​børnene er syge, og den anden halvdel godt.

■ I sunde børn er børn og børnebørn sunde.

■ Mænd og kvinder påvirkes af samme frekvens.

■ Sygdommen manifesteres i hver generation.

autosomale recessive lidelser klinisk manifesteret kun i den homozygote tilstand, dvs. i nærvær af mutationer i begge alleler af det genetiske locus. For sygdomme med en autosomal recessiv type arv er følgende karakteristika karakteristiske.

■ sygt barn født til fænotypisk normale forældre betyder, at far og mor er heterozygote for unormal gen [en fjerdedel af deres børn vil blive overrasket( homozygot for unormal gen), tre fjerdedele - Sundhed( to kvartaler af heterozygote, homozygote for en fjerdedel af det normale gen)].

■ Når ægteskab recessiv tilstand af patienten og den person med en normal genotype alle deres børn vil være fænotypisk sundt men heterozygot for det unormale gen.

■ Når ægteskabet patient og heterozygot bærer halvdelen af ​​deres børn er syge, halvdelen af ​​sund men heterozygot for det unormale gen.

■ Når to patienter med den samme recessive sygdom bliver gift, vil alle deres børn blive syge.

■ Mænd og kvinder er ramt af samme frekvens.

■ heterozygote individer er fænotypisk normale, men er bærere af en kopi af det muterede gen.

X-linkede overtrædelser. Da defekte gener er placeret på kromosom X, den kliniske manifestationer og sygdommens sværhedsgrad forskellige for mænd og kvinder. Kvinder har to X-kromosomer, så de kan være hetero- eller homozygot for det muterede gen, derfor tilbøjelige til at udvikle sygdommen i dem afhænger af dens recessive / dominans. Mænd har kun ét X-kromosom, så de samtidig at arve den unormale gen sygdommen udvikler sig, i alle tilfælde, uanset det recessive eller dominerende defekt gen.

Følgende egenskaber er karakteristiske for X-linked dominerende arv.

■ Berørte mænd overfører sygdommen til alle deres døtre, men ikke til deres sønner.

■ Heterozygote kvinder overfører sygdommen til halvdelen af ​​deres børn uanset deres køn.

■ Homozygote kvinder overfører sygdommen til alle deres børn.

Følgende egenskaber er karakteristiske for X-linked recessiv arv.

■ Næsten udelukkende mænd er syge.

■ Mutation altid føres gennem heterozygote mor, der pheno-typiske sunde.

■ Sick mand aldrig overfører sygdommen til deres sønner.

■ Alle døtre af mandlige patienter vil være heterozygote bærere af.

■ Kvinden bærer overfører sygdommen halvdelen af ​​deres sønner, ingen af ​​hendes døtre vil ikke være syg, men halvdelen af ​​dem vil være bærerne.

For

monogene arvelige sygdomme diagnostiske metoder anvendes direkte og indirekte DNA diagnostik. Anvendelsen af ​​direkte diagnosemetoder er kun muligt for klonede gener med kendt nucleotidsekvens af fuld-længde kodende DNA.Når der anvendes direkte metoder( DNA-prober, PCR) molekylær analyse af objektet er selve genet, eller mere præcist den genmutation, hvor identifikationen er den grundlæggende opgave for undersøgelsen. Denne fremgangsmåde er særlig effektiv i nærvær af nøjagtige oplysninger om art, hyppighed og lokalisering af de mest almindelige( dominerende frekvens) mutationer af de tilsvarende gener. Den største fordel ved den direkte metode er en høj, op til 100% nøjagtighed af diagnosen.

Ikke desto mindre er der et stort antal monogene arvelige sygdomme, for hvilke mutationer ikke er installeret eller ikke fundet majeure( større, den mest almindelige) mutation i de undersøgte populationer. Derudover er der i næsten alle monogene sygdomme ud over større mutationer talrige mindre( sjældne) mutationer. Endelig er der altid mulighed for forekomst af ukendte mutationer i patienten, hvilket ikke tillader anvendelse af direkte metoder. I sådanne tilfælde anvendes indirekte( indirekte) molekylære diagnosemetoder. Den indirekte metode er baseret på identifikation af gen-linked polymorfe markører, som giver effekt til at identificere kromosomer bærer det muterede gen i familier med høj risiko, der er, forældrene til patienten og dennes nærmeste familie.

De fleste af de mest almindelige monogene defekter manifesteres af metaboliske sygdomme. Derfor blev følgende klassificering af monogene arvelige metaboliske sygdomme udviklet og anbefalet til brug af WHO's videnskabelige gruppe.

■ Arvelige lidelser i aminosyre metabolisme.

■ Arvelige forstyrrelser i kulhydratmetabolisme.

■ Arvelige lidelser i lipidmetabolisme.

■ Arvelige lidelser i forbindelse med steroidudveksling.

■ Arvelige forstyrrelser i udvekslingen af ​​puriner og pyrimidiner.

■ Arvelige lidelser i forbindelse med bindevæv.

■ Arvelige lidelser i udvekslingen af ​​hæm og porfyriner.

■ Arvelige metaboliske forstyrrelser i erythrocytter.

■ Arvelige metaboliske forstyrrelser.

■ Arvelige lidelser i bilirubinmetabolisme.

■ Arvelige forstyrrelser i absorption i fordøjelseskanalen.