Sygdomme forbundet med nedsat hæm og porfyrin metabolisme

thalassemia - en heterogen gruppe af genetiske sygdomme associeret med forringet normal Hb syntese af polypeptidkæder. Disse uregelmæssigheder resultere i udvikling af hypochrome mikrocytiske anæmier varierende sværhedsgrad. Reduktion af syntesen af ​​a-globinkæder forårsager en-thalassæmi, P-kæder - p-thalassæmi. Hos mennesker, to identiske a-globingen på hvert kromosom 16 og en P-globin genet på kromosom 11.

fleste tilfælde er forårsaget af en-thalassæmi deletion af gener, der kontrollerer syntesen af ​​a-globinkæder. Sværhedsgraden af ​​en-thalassæmi er forbundet med antallet af deletioner af generne. Deletion af et gen er ikke klinisk tilsyneladende. Når det er muligt deletion af to gener med nedsat lys anæmi MCV.Resultaterne af Hb elektroforese er normale. DNA diagnose metoder bruges til at etablere diagnosen. Når 3-gener tab anæmi af varierende sværhedsgrad med indholdet af Hb 70-90 g / l. HBH-elektroforese afslører sletning af alle fire gener resultater uforenelige med livets hydrops fetalis.

P-thalassæmi( * 141.900, 11p15.5, over 90% af thalassæmi) skyldes unormal genekspression af p-globin-kæden. Lav P-thalassæmi opstår hos personer heterozygote for unormal gen. De fleste af disse kliniske manifestationer er fraværende imidlertid afsløre hypochromia røde blodlegemer og et fald i MCV.Diagnose podtverzhdaotsya Hb ved at udføre elektroforese( høj HbA2 indhold og / eller HbF).De fleste p-thalassæmi( Cooley s anæmi) udvikler sig i individer homozygote for den unormale gen. Allerede i det første leveår udvikler svær hypokrom microcytic anæmi. Behandling indebærer regelmæssige blodtransfusioner i forbindelse med indførelsen af ​​jernbindende lægemidler eller knoglemarvstransplantation.

Porfyr - gruppe af heterogene, for det meste arvelige sygdomme, som er baseret på forstyrrelser af hæm biosyntesen og akkumulering af porfyriner i organismen og / eller deres forstadier.

hæmoglobinsyntese forekommer i 8 trin, som hver især kræver et specifikt enzym. Den centrale rolle af første fase enzym spiller - aminolevulinsyre-synthetase, regulering af dets aktivitet begrænser hastigheden for syntese af hæm. Under indflydelse af faktorer, som udløser aktiviteten af ​​dette enzym kan forøges med 5-6 gange, og til akkumulering af slutproduktet( hæm) reduceres.

Form mangel porphyria bestemt en af ​​de 8 specifikke enzymer af hæmoglobinsyntese kredsløb. Enzymatisk enhed på ethvert niveau af denne kæde fører til reduktion af mængden af ​​hæm medfører øget aktivitet og aminolevulinsyre-syntase. Som et resultat akkumuleres synteseprodukterne før den blokerede sektion af kæden.

Afhængig af hvor der er øget produktion og akkumulering af porfyriner og deres forstadier, hepatisk porfyri og opdelt i erytropoietisk. I de fleste tilfælde er den enzymatiske defekt udtrykkes i alle væv, derfor mere korrekt at tale kun af overvejende involveret i processen eller lever eller knoglemarv. Referenceværdier Porphyrin koncentrationer er vist i tabel. .

Table referenceværdier porphyrin koncentration i blod [Henry JD, 1996]

Table referenceværdier porphyrin koncentration i blod [Henry JD, 1996]

Det kliniske forløb er opdelt i akut porfyri( Nak, arvelig coproporphyriaet al.) og kronisk( medfødt porfyri, hepatisk porfyri kutan etc.).Den mest almindelige variant

- CPE( frekvens - ca. 1:30 000) associeret med insufficiens hydroxymethylbilan syntase, porphobilinogendeaminase eller uroporfirogen syntetase( * 176000, 11q23.3, gendefekter HMBS, PBGD, UPS).

har 70-90% af bærere af den unormale genet har aldrig i mit liv havde ikke anledning til kliniske manifestationer. I andre tilfælde er sygdommen manifesteret anfald af akut mavesmerter, læsioner af perifere( polyneuropati) og centrale( anfald, epilepsilignende anfald, delirium, hallucinationer) nervesystem fremkaldt ved at tage en række lægemidler og hormonelle stoffer, men også forskellige spændinger, som kan være fatal( CFRca. 60%).OPP refererer til gruppen af ​​akut hepatisk porfyri.

formodentlig diagnose af akut porfyri kan foretages baseret på forekomsten af ​​farvet urin under et angreb( fra lidt pink til rødbrun).Pink urin farve skyldes et højt indhold af porfyriner i det, og den rødbrune - en pro-toporfirina tilstedeværelse af porfobilinogen produkt nedbrydning. At bekræfte diagnosen udføres komplekse biokemiske og genetiske undersøgelser.

I det første trin

undersøge urin for tilstedeværelsen deri af et overskud RUFP-bilinogena - kvalitativ screening test med Ehrlich-reagens eller

58-aminolevulinsyre( 5-ALA).Porphobilinogen, der reagerer med Ehrlichs reagens, danner et farvet rosa-rødt farveprodukt i en sur opløsning. Denne test er næsten altid positiv til akutte angreb af porfyri, og kun i sjældne tilfælde er det falskt positivt. Det negative testresultat tillader ikke at udelukke diagnosen akut porfyri. Dette skyldes en række årsager: urin kan indeholde hæmmende stoffer, der forårsager et falsk-negativt resultat;En stigning i koncentrationen af ​​porphobilinogen kan være ubetydelig( under følsomhedsgrænsen for metoden);udskillelsen af ​​porphobilinogen kan hurtigt falde og normalisere inden for få dage efter et akut angreb. I denne forbindelse alle positive og nogle negative( hvis det særlige kliniske billede af sygdommen) testresultaterne skal bekræftes af kvantitativ bestemmelse af porphobilinogen i urin. I betragtning af at i nogle tilfælde er den første RFP skarpt hæver indholdet af 5-ALA, er det nødvendigt tilstedeværelsen af ​​kliniske symptomer og negative prøver til porfobili Nogent-en undersøgelse af 5-ALA.

Normalt er koncentrationen af ​​porphobilinogen i urinen mindre end 2 mg / L.Når man opnår normale resultater af kvantitativ bestemmelse af porfyrinogen i urinen, kan porfyri som årsag til akutte symptomer i de fleste tilfælde afvises. Hos patienter med en forøget koncentration af PHB i urinen er diagnosticeret "akut porfyri" for at fortsætte udføre forskning i differentialdiagnosen af ​​OPP og andre former for akut porphyria. Til dette formål anvendes definitionen af ​​totalporfyriner i afføring.

Normalt er koncentrationen af ​​totale porfyriner i afføring mindre end 200 mmol / kg tør afføring. Den normale koncentration af totale porfyriner i fæces bekræfter diagnosen OPP.Med varigate porfyri og medfødt protoporphyria øges denne koncentration mange gange.

Således kan diagnosen Nak under den akutte sygdomsforløb fastsættes på grundlag af forøget koncentration porfobili-nogena i urin og normalt indhold af porphyriner generelt afføring. Ikke-akutte og asymptomatiske tilfælde forøget RUFP-bilinogena i urin påvises kun 30% af patienterne OPP.I sådanne tilfælde er det nødvendigt at foretage en undersøgelse af aktiviteten af ​​porphobilinogen deaminase i erytrocytter.

porphobilinogendeaminase - cytoplasmatisk enzym, som katalyserer kondenseringen af ​​fire molekyler af porphobilinogen til dannelse af den lineære tetrapyrroltypen. Enzymet eksisterer i to isoformer, hvoraf den ene er specifik for røde blodlegemer og andre celler, der findes i næsten alle væv. Normalt aktiviteten af ​​porfobilinogen desamino-PS i erytrocytter - 5,8-11,7 nmol / s / l [N. Tietz, 1997].Ca. 90% af patienterne med OPP-enzymaktivitet i erythrocytter reduceres med 2 gange. Ca. 5% af patienterne porphobilinogendeaminase aktivitet kan være inden for normale værdier på grund af overlapningen af ​​enzymaktiviteten niveauer i normal og ppos. I sådanne tilfælde kan en nøjagtig diagnose kun foretages ved hjælp af molekylære genetiske metoder. Informativt forskellige diagnostiske metoder Nak

afhængig af hvor længe sygdommen er vist i tabel A-10-7, og fig.algoritmen til diagnosticering af sygdommen er givet. Gen-porphobilin-deaminasegenet er lokaliseret på kromosom 11( 11q23-11qter).Til påvisning af mutationer undersøges DNA'et af lymfocytterne af patienterne ved PCR, sekventering eller RFLP-analyse.

Fig. Algoritme til undersøgelse af patienter med mistanke om porfyri

Fig. Algoritme til evaluering af patienter med formodet porfyri

Tabel Informativnost forskellige CPE diagnostiske metoder afhænger af sygdommen

Table Typiske biokemiske ændringer forbundet med porphyrin forstyrrelser [Henry J. D., 1996]

Noter: UE - uroporphyrin;KP - coproporphyrin;PP - protoporphyrin;5-ALA-58-aminolevulinsyre;PBG - porphobilinogen;T - stigning;TT - en betydelig stigningH er normen.

Noter: UE - uroporphyrin;KP - coproporphyrin;PP - protoporphyrin;5-ALA-58-aminolevulinsyre;PBG - porphobilinogen;T - stigning;TT - en betydelig stigningH er normen.