Onemocnění spojená se zhoršeným metabolismem hemu a porfyrinu

Thalassemia - heterogenní skupina genetických poruch spojených s poruchou normální Hb syntézy polypeptidových řetězců.Tyto anomálie vést k vývoji hypochromní mikrocytární anémií různé závažnosti. Snížení syntézy a-globinových řetězců způsobuje-talasemie, p-řetězců - p-thalassemia. U lidí, dvě shodné a-globinu genu na chromozomu 16 a každý jeden gen P-globinu na chromosomu 11.

většině případů jsou způsobeny-thalassemia delece genů ovládajících syntézu a-globinových řetězců.Závažnost-thalassemia je spojena s počtem delece genů.Vymazání jednoho genu není klinicky patrné.Pokud je to možné delece dvou genů se sníženou světlo anémie MCV.Výsledky Hb elektroforézy jsou normální.Pro stanovení diagnózy se používají metody diagnózy DNA.Při 3 geny ztráta anémie různé závažnosti s obsahem Hb 70-90 g / l. HBH elektroforéza ukazuje odstranění všech čtyř genů výsledků neslučitelných s životem Hydrops plodu.

P-Thalassemia( * 141900, 11p15.5, více než 90% thalassemia) je způsobena abnormální genové exprese p-globinu řetězce. Nízká P-talasemie se vyskytuje u osob heterozygotní pro abnormální gen. Většina z těchto klinických projevů chybí však ukazují hypochromia červených krvinek a snížení MCV.Diagnóza podtverzhdaotsya Hb provedením elektroforézy( vysoký obsah HbA2 a / nebo HBF).Většina p-talasemie( Cooley anémie) se vyvíjí u jedinců homozygotních pro abnormální gen. Již v prvním roce života se vyvíjí závažnou hypochromní mikrocytární anémie. Léčba zahrnuje pravidelné krevní transfuze ve spojení se zavedením léčiv vázat železo nebo transplantací kostní dřeně.

porfyr - skupina heterogenních, většinou dědičných onemocnění, která jsou založena na poruchy hemu biosyntézy a akumulace porfyrinů v organismu a / nebo jejich prekurzorů.

syntézu hernu se vyskytuje v 8 stupních, z nichž každý vyžaduje specifický enzym. Klíčovou roli hraje prvního stupně enzymu - aminolevulové synthetasy, regulace jeho činnosti omezuje rychlost syntézy hemu. Pod vlivem faktorů indukujících aktivitu tohoto enzymu může být zvýšena o 5-6 krát, a pro akumulaci konečného produktu( hemu) se snižuje.

formulář nedostatek porfyrie určen jeden z 8 specifických enzymů syntézy hemu obvodu. Enzymatická jednotka na jakékoliv úrovni tohoto řetězce vede ke snížení množství hemu způsobuje zvýšenou aktivitu a syntázu kyseliny aminolevulové.Výsledkem je nahromadění produktů v přední části obvodu blokování syntézy.

V závislosti na tom, kde se ke zvýšené produkci a akumulaci porfyrinů a jejich prekurzorů, jaterní porfyrie a rozdělen do erytropoetickou. Ve většině případů je enzymatický defekt je exprimován ve všech tkáních, tedy přesnější hovořit pouze převážně zapojeny do procesu, nebo jater, nebo kostní dřeně.Referenční hodnoty porfyrin koncentrace jsou uvedeny v tabulce. .

Tabulka referenčních hodnot koncentrace porfyrinu v krvi [Henry JD 1996]

Tabulka referenčních hodnot koncentrace porfyrinu v krvi [Henry JD 1996]

Klinický průběh je rozdělen do akutní porfyrie( NAK dědičná koproporfyriea kol.) a chronické( vrozené porfyrie, jaterní porfyrie kožní atd.).Nejběžnější varianta

- CPE( frekvence - asi 1:30 000), spojený s nedostatečností hydroxymethylbilane syntázy, porfobilinogen deaminázy nebo uroporfirogen syntetázy( * 176000, 11q23.3, poruchami genu HMBS, PBGD, UPS).

mají 70-90% z dopravců abnormálního genu nikdy v životě nebyly vzneseny žádné klinické projevy. V jiných případech, Choroba se projevuje záchvaty akutní bolesti břicha, léze periferních( polyneuropatie) a centrální( křeče, epileptiformní křeče, delirium, halucinace), nervového systému vyvolané tím, že počet léků a hormonální léky, ale také různé napětí, které může být fatální( CFRpřibližně 60%).OPP se týká skupiny akutní poruchy jater.

předpokládanou diagnózu akutní porfyrie může být provedena na základě vzhledu barevného moči během útoku( od lehce růžové do červeno-hnědá).Růžová barva moči je kvůli vysokému obsahu porfyrinů v něm, a červeno-hnědá - pro-toporfirina přítomnost degradace porfobilinogen produktu. Pro potvrzení diagnózy se provádí komplexní biochemické a genetické studie.

V první fázi

zkoumat moči na přítomnost v něm přebytečného RUFP-bilinogena - kvalitativní screeningový test s činidlem Ehrlichova nebo

kyseliny 58-aminolevulové( 5-ALA).Porphobilinogen, reagující s Ehrlichovým činidlem, tvoří v kyselém roztoku barevný růžově červený produkt. Tento test je téměř vždy pozitivní pro akutní porfyrii a pouze ve vzácných případech je falešně pozitivní.Záporný výsledek testu neumožňuje vyloučit diagnostiku akutní porfyrie. To je způsobeno řadou důvodů: moč může obsahovat inhibiční látky, které způsobují falešně negativní výsledek;zvýšení koncentrace porfobilinogenu může být nevýznamné( pod limitem citlivosti metody);vylučování porfobilinogenu se může rychle snížit a normalizovat během několika dní po akutním záchvatu. V tomto ohledu všechny pozitivní a některé negativní( v případě, že konkrétní klinický obraz onemocnění) o výsledcích testů musí být potvrzeny kvantitativní stanovení porfobilinogenu v moči. Vzhledem k tomu, že v některých případech, první RFP prudce zvyšuje obsah 5-ALA, je třeba přítomnost klinických symptomů a negativních vzorků pro porfobili Nogent-studiu 5-ALA.

Obvykle je koncentrace porfobilinogenu v moči nižší než 2 mg / l. Po obdržení výsledků kvantitativní stanovení normálních dlouholetou fobilinogena porfyrií v moči jako příčina akutních příznaků ve většině případů může být upuštěno. U pacientů se zvýšenou koncentrací PHB v moči je diagnostikován „akutní porfyrii“ pro pokračování provádění výzkumu na diferenciální diagnostiku OPP a jiných forem akutní porfyrií.Pro tento účel se používá definice celkové porfyriny ve stolici.

Obvykle je koncentrace celkového porfyrinu v stolici nižší než 200 mmol / kg suché stolice. Normální koncentrace celkového porfyrinu ve stolici potvrzuje diagnózu OPP.U porfyrie varigata a vrozené protoporfyrie se tato koncentrace mnohonásobně zvyšuje.

To znamená, že diagnóza Nak během akutní průběhu nemoci může být nastavena na základě zvýšené koncentrace porfobili-nogena v moči a normální obsah porfyrinů obecně výkaly. Non-akutní a asymptomatické případy zvýšení obsahu RUFP-bilinogena v moči detekován pouze u 30% pacientů OPP.V takových případech je nutné provést studii aktivity porfobilinogen deaminázy v erytrocytech.

porfobilinogen deaminázy - cytoplazmatický enzym, který katalyzuje kondenzaci čtyř molekul porfobilinogenu za vzniku lineární tetrapyrrolového. Enzym existuje ve dvou izoforem, z nichž jedna je specifická pro červené krvinky a jiné buňky nacházejí prakticky ve všech tkáních. Za normálních okolností, aktivita porfobilinogen desamino-PS v erytrocytech - 5,8-11,7 nmol / s / l [N. Tietz, 1997].Přibližně 90% pacientů s aktivitou enzymu OPP v erytrocytech je sníženo dvakrát. Přibližně 5% pacientů porfobilinogen deaminázy aktivita může být v normálním hodnotám vzhledem k překrývání úrovní aktivity enzymu v normální a ppos. V takových případech může být přesná diagnóza provedena pouze pomocí molekulárně genetických metod. Informativnost různé diagnostické metody Nak

v závislosti na období onemocnění jsou uvedeny v tabulce A-10-7, a Obr.je uveden algoritmus diagnostiky onemocnění.Gén genu porphobilin-deaminázy je lokalizován na chromozómu 11( 11q23-11qter).Pro detekci mutací se DNA lymfocytů pacientů vyšetřuje pomocí PCR, sekvencováním nebo analýzou RFLP.

Obr. Algoritmus vyšetření pacientů s podezřením na porfyrii

Obr. Algoritmus pro vyšetření pacientů s podezřením na porfyrie

Tabulka Informativnost jiný CPE diagnostických metod závisí na onemocnění

tabulce Typické biochemické změny spojené s poruchami metabolismu porfyrinu [Henry, J. D., 1996]

Poznámky: UE - uroporphyrin;KP - koproporfyrin;PP - protoporfyrin;Kyselina 5-ALA-58-aminolevulová;PBG - porfobilinogen;T - zvýšení;TT - výrazné zvýšení;H je norma.

Poznámky: UE - uroporfyrin;KP - koproporfyrin;PP - protoporfyrin;Kyselina 5-ALA-58-aminolevulová;PBG - porfobilinogen;T - zvýšení;TT - výrazné zvýšení;H je norma.