Sjukdomar associerade med nedsatt hem och porfyrinmetabolism

Thalassemi - en heterogen grupp av genetiska störningar som förknippas med försämrad normala Hb syntes av polypeptidkedjor. Dessa avvikelser resulterar i utvecklingen av hypokroma mikrocytär anemi varierande svårighetsgrad. Minskning av syntesen av a-globinkedjor orsakar en-talassemi, P-kedjor - p-talassemi. Hos människor, två identiska a-globingenen på varje kromosom 16 och en P-globin-genen på kromosom 11.

flesta fall orsakas av en-talassemi deletion av gener som kontrollerar syntesen av a-globinkedjor. Svårighetsgraden av a-talassemi är relaterad till antalet deletioner av dessa gener. Deletion av en gen är inte kliniskt tydlig. Med raderingen av två gener är mild anemi möjlig med en minskning av MCV.Resultaten av Hb-elektrofores är normala. DNA-diagnosmetoder används för att fastställa diagnosen. När 3 gener förlust anemi av varierande svårighetsgrad med innehållet i Hb 70-90 g / I.HBH elektrofores avslöjar radering av alla fyra gener resultat som är oförenliga med livs hydrops fetalis.

P-thalassemi( * 141.900, 11p15.5, över 90% av talassemi) orsakas av onormal gen expression av p-globin-kedja. Små R-talassemi förekommer hos individer heterozygot för en patologisk gen. De flesta av dessa kliniska manifestationer är frånvarande, men avslöjar hypochromia röda blodkroppar och en minskning av MCV.Diagnos podtverzhdaotsya Hb genom att utföra elektrofores( högt HbA2 innehåll och / eller HbF).De flesta p-talassemi( Cooley anemi) utvecklas hos individer homozygota för den onormala genen. Redan under det första året av livet utvecklas allvarlig hypokrom mikrocytisk anemi. Behandling inkluderar regelbundna blodtransfusioner i kombination med administrering av järnbindande läkemedel eller en röd benmärgstransplantation.

porfyr - grupp av heterogena, mestadels ärftliga sjukdomar, som är baserade på störningar av heme biosyntes och ackumulering av porfyriner i organismen och / eller deras prekursorer.

Syntesen av heme förekommer i 8 steg, var och en kräver ett specifikt enzym. Den nyckelroll som spelas av det första stegets enzym - aminolevulinsyra syntetas, reglering av dess aktivitet begränsar hastigheten för syntes av hem.kan ökas under påverkan av faktorer som inducerar aktiviteten av detta enzym med 5-6 gånger, och för ackumulering av den slutliga produkten( haem) reduceras.

Form deficiency porfyri bestäms en av de 8 specifika enzymer av heme synteskretsen. Enzymatisk enhet på någon nivå i denna kedja leder till minskning av mängden av heme orsakar ökad aktivitet och aminolevulinsyra syntas. Som ett resultat ackumuleras syntesprodukterna före den blockerade delen av kedjan.

Beroende på var det finns en ökad produktion och ackumulering av porfyriner och deras föregångare, lever porfyri och delas in i erytropoetiska. I de flesta fall är den enzymatiska defekten uttrycks i alla vävnader, därför mer korrekt att tala endast huvudsakligen inblandade i processen eller lever eller benmärg. Referensvärden porfyrin koncentrationer visas i tabell. .

Tabell Referensvärden porfyrin-koncentration i blod [Henry JD, 1996]

Tabell Referensvärden porfyrin-koncentration i blod [Henry JD, 1996]

Det kliniska förloppet är indelad i akut porfyri( Nak, ärftlig koproporfyrioch andra) och kronisk( medfödd porfyr, hud leverporfyri, etc.).Den vanligaste varianten

- CPE( frekvens - ca 1:30 000) förknippade med insufficiens hydroxymethylbilane syntas, porfobilinogendeaminas eller uroporfirogen syntetas( * 176 tusen, 11q23.3, gendefekter HMBS, PBGD, UPS).

har 70-90% av bärare av den onormala genen har aldrig i mitt liv inte upphov till några kliniska manifestationer. I andra fall är sjukdomen manifesterade attacker av akut buksmärta, lesioner av perifera( polyneuropati) och centrala( kramper, epileptiforma kramper, delirium, hallucinationer) nervsystemet provocerade genom att ta ett antal läkemedel och hormonella droger, utan också olika påkänningar, som kan vara dödlig( CFRungefär 60%).OPP refererar till gruppen akut hepatisk porfyri.

presumtiv diagnos av akut porfyri kan göras baserat på utseendet på färgad urin under en attack( från lätt rosa till rödaktigt brun).Pink urin färg beror på en hög halt av porfyriner i den, och den rödbruna - en pro-toporfirina närvaro av porfobilinogen nedbrytningsprodukt. För att bekräfta diagnosen utförs ett komplex av biokemiska och genetiska studier.

I det första steget

undersöka urin med avseende på närvaron däri av ett överskott RUFP-bilinogena - kvalitativ screeningtest med Ehrlich-reagens eller

58-aminolevulinsyra( 5-ALA).Porfobilinogen genom reaktion med Ehrlich-reagens, bildar den en sur lösning i den färgade produkten rosa-röd färg. Detta test är nästan alltid positivt för akuta attacker av porfyri och endast i sällsynta fall är det falskt positivt. Det negativa testresultatet tillåter inte att utesluta diagnosen akut porfyri. Detta beror på flera orsaker: urinen kan vara närvarande i den substans-hämmare som bidrar till falskt negativa resultat;porfobilinogen ökning av koncentrationen kan vara försumbar( under känslighetsgränsen för metoden);porfobilinogen utsöndring kan minskas snabbt och återgå till det normala inom några dagar efter en akut attack. I detta avseende alla positiva och viss negativ( om den särskilda kliniska bilden av sjukdomen) testresultaten måste bekräftas genom kvantitativ bestämning av porfobilinogen i urinen. Med tanke på att det i vissa fall kraftigt ökar första RFP innehållet i 5-ALA, är det nödvändigt att förekomsten av kliniska symptom och negativa prover för porfobili Nogent-en studie av 5-ALA.Normalt

porfobilinogen koncentrationen i urinen är mindre än 2 mg / l. Vid mottagandet av resultaten av kvantitativ bestämning av normala lång fobilinogena porfyri i urin som orsak till akuta symtom i de flesta fall kan överges. Hos patienter med en ökad koncentration av PHB i urinen diagnostiseras "akut porfyri" för att fortsätta utföra forskning om differentialdiagnos av OPP och andra former av akut porfyri. För detta ändamål används definitionen av totalt porfyriner i avföring.

Normalt är koncentrationen av porfyriner gemensamma i avföring från mindre än 200 mmol / kg torra avföring. Den normala koncentrationen av totala porfyriner i avföringen bekräftar diagnosen OPP.Med varaktig porfyri och medfödd protoporphyria ökar denna koncentration många gånger.

Sålunda kan diagnosen Nak under den akuta sjukdomsförlopp ställas in på grundval av ökad koncentration porfobili-nogena i urin och normalt innehåll av porfyriner i allmänhet avföring. Icke-akuta och asymtomatiska fall ökad halt RUFP-bilinogena i urinen upptäcktes endast 30% av patienterna OPP.I sådana fall är det nödvändigt att bedriva forskning aktivitet porfobilinogen Dezamy kallade erytrocyter.

porfobilinogendeaminas - cytoplasmiskt enzym som katalyserar kondensationen av fyra molekyler av porfobilinogen att bilda den linjära tetrapyrrolen. Enzymet förekommer i två isoformer, av vilka en är specifik för röda blodkroppar och andra celler som finns i praktiskt taget alla vävnader. Normalt, aktiviteten av porfobilinogen desamino-PS i erytrocyter - 5,8-11,7 nmol / s / l [N. Tietz, 1997].Ungefär 90% av patienterna PPO enzymaktivitet i erytrocyter reducerade till 2 gånger. Ungefär 5% av patienterna porfobilinogendeaminas aktivitet kan ligga inom normalvärden på grund av överlappningen av enzymaktivitetsnivåer i normala och PPOs. I sådana fall kan en noggrann diagnos endast göras med hjälp av molekylärgenetiska metoder. Informativeness olika diagnostiska metoder Nak

beroende på perioden sjukdom presenteras i tabell A-10-7, och fig.algoritmen för diagnostisering av sjukdomen ges. Gen porfobilino deaminas genen är lokaliserad på kromosom 11( 11q23-11qter).För att detektera DNA-mutationer testade lymfocyter hos patienter genom PCR-metoden, Sequoia-nirovaniya eller RFLP-analys.

Fig. Algoritm för undersökning av patienter med misstänkt porfyri

Fig. Algoritm för utvärdering av patienter med misstänkt porfyri

Tabell Informativnost olika CPE diagnostiska metoder beror på vilken sjukdom

Tabell Typiska biokemiska förändringar associerade med porfyrin metabolismsjukdomar [Henry J. D., 1996]

Anmärkningar: UE - uroporfyrin;KP - coproporfyrin;PP-protoporfyrin;5-ALA-58-aminolevulinsyra;PBG - porphobilinogen;T - ökning;TT - en signifikant ökning;H är normen.

Anmärkningar: UE - uroporfyrin;KP - coproporfyrin;PP-protoporfyrin;5-ALA-58-aminolevulinsyra;PBG - porphobilinogen;T - ökning;TT - en signifikant ökning;H är normen.