Choroby związane z zaburzeniami metabolizmu hemu i porfiryny

talasemii - heterogenną grupą zaburzeń genetycznych związanych z zaburzeniami normalnej syntezy hemoglobiny łańcuchów polipeptydowych. Te anomalie skutkować rozwojem hypochromic mikrocytarnej niedokrwistości różnym nasileniu. Zmniejszenie syntezy łańcucha a-globiny powoduje talasemii, P-łańcuchów - p-talasemia. U ludzi, dwie identyczne, a-globiny na każdym chromosomie 16 i jedną P-globiny na chromosomie 11.

większości przypadków powodowane przez a-talasemii delecji genów kontrolujących syntezę łańcuchów a-globiny. Ciężkość talasemii jest związana z liczbą delecji genów. Delecja jednego genu nie jest widoczna klinicznie. Gdy jest to możliwe usunięcie dwóch genów przy obniżonej niedokrwistość światło MCV.Wyniki elektroforezy Hb są prawidłowe. Do ustalenia diagnozy stosowane są metody diagnozy DNA.Kiedy 3 geny utrata niedokrwistość różnego stopnia z zawartością Hb 70-90 g / l. Elektroforeza HBH ujawnia usunięcie wszystkich czterech genów wyników niezgodnych z obrzęku życia płodową.

p-talasemii( * 141900, 11p15.5 ponad 90% talasemii) jest spowodowany nieprawidłową ekspresję genów łańcucha p-globiny. Niska P-talasemia występuje u osób heterozygotycznych nieprawidłowego genu. Większość z tych objawów klinicznych są nieobecne, jednak ujawnić hypochromia czerwonych krwinek oraz zmniejszenie MCV.Diagnoza podtverzhdaotsya Hb przez przeprowadzenie elektroforezy( wysoka zawartość HbA2 i / lub HBF).Najbardziej p-talasemii( niedokrwistość Cooley'S) rozwija się u pacjentów homozygotycznych dla nieprawidłowej genu. Już w pierwszym roku życia rozwija się ciężka niedokrwistość mikrocytarną hypochromic. Leczenie obejmuje regularne transfuzji krwi w związku z wprowadzeniem leków wiązania żelaza lub transplantacji szpiku kostnego.

porfir - grupy heterogeniczne, głównie chorób dziedzicznych, które są oparte na zakłóceń biosyntezy hemu i akumulacji porfiryn w organizmie i / lub ich prekursorów.syntezie hemu

występuje 8 etapów, z których każdy wymaga szczególnego enzymu. Kluczową rolę w pierwszym etapie enzymu - syntazy kwasu aminolewulinowego, regulacja jego aktywność ogranicza szybkość syntezy hemu. Pod wpływem czynników indukujących aktywność tego enzymu może być zwiększona o 5-6 razy i do gromadzenia końcowego produktu( hemu) jest zmniejszona.

Forma porfirię niedobór określa jeden z 8 specyficznych enzymów obwodu syntezy hemu. Jednostka enzymatyczna na każdym poziomie tego łańcucha prowadzi do zmniejszenia ilości hemu powoduje zwiększoną aktywność i syntazę kwasu aminolewulinowego. Wynikiem tego jest nagromadzenie się produktu w przedniej części obwodu syntezy bloku.

zależności, gdzie jest zwiększone wytwarzanie i akumulację porfiryn i ich prekursorów, porfirii wątroby i podzielono na erytropoezę.W większości przypadków, wada enzymatyczną ekspresji we wszystkich tkankach, a zatem bardziej więc mówić tylko głównie zaangażowane w proces, wątroby lub szpiku kostnego. Wartości odniesienia porfiryn stężeniach przedstawiono w tabeli. .

Tabela wartości zadane stężenia porfiryn we krwi [Henry JD 1996]

Tabela wartości zadane stężenia porfiryn we krwi [Henry JD 1996]

Przebieg kliniczny jest podzielona na ostre porfirię( NAK, dziedziczny coproporphyriai in.) i przewlekłe( wrodzona porfirię, zapalenie wątroby, porfirię skóry itd.).Najczęstszym wariant

- CPE( częstotliwość - około 1:30 000), związanych z zaburzeniami hydroksymetylbilanu syntazy porfobilinogenu deaminazę lub uroporfirogen syntetazy( * 176000, 11q23.3, defekty genu HMBS, PBGD, UPS).

mieć 70-90% nosicieli nieprawidłowego genu nigdy w życiu mieć nie zgłosiła żadnych objawów klinicznych. W innych przypadkach, choroby objawia ataki bólu ostrego, bólu brzucha, zmiany obwodowego( polineuropatia) i centralne( drgawki, drgawki padaczkowe, majaczenie, omamy) układu nerwowego wywołane poprzez szereg leków i leków hormonalnych, lecz również różnych naprężeń, które mogą być śmiertelne( CFRokoło 60%).OPP odnosi się do grupy ostrej porfirii wątrobowej.

wstępną diagnozę ostrej porfirii mogą być wykonane na podstawie wyglądu kolorowego moczu podczas ataku( z lekko różowy do czerwonawo-brązowy).Różowy kolor moczu jest spowodowane dużą zawartością porfiryn w nim, a czerwono-brązowy - pro-toporfirina obecność produktów degradacji porfobilinogenu. Aby potwierdzić diagnozę, przeprowadza się kompleks badań biochemicznych i genetycznych.

W pierwszym etapie

badania moczu na obecność w nich nadmiaru RUFP-bilinogena - Jakościowe badanie przesiewowe z odczynnikiem Ehrlicha lub

kwasu 58-aminolewulinowego( 5-ALA).Porfobinogen, reagując z odczynnikiem Ehrlicha, tworzy kolorowy, różowoczerwony produkt w kwasowym roztworze. Test ten jest prawie zawsze pozytywny w przypadku ostrych ataków porfirii i tylko w rzadkich przypadkach jest fałszywie dodatni. Negatywny wynik testu nie pozwala wykluczyć rozpoznania ostrej porfirii. Wynika to z kilku powodów: mocz może zawierać substancje hamujące, które powodują wynik fałszywie ujemny;wzrost stężenia porfobilinogenu może być nieistotny( poniżej granicy czułości metody);wydalanie porfobilinogenu może gwałtownie ulec zmniejszeniu i znormalizować w ciągu kilku dni po ostrym ataku. W związku z tym, wszystkie dodatnie i ujemne część( jeżeli dany obraz kliniczny choroby) Wyniki testów powinny być potwierdzona poprzez określenie ilościowe porfobilinogenu w moczu. Biorąc pod uwagę, że w niektórych przypadkach, pierwsza RFP gwałtownie zwiększa zawartość 5-ALA, konieczne jest występowanie objawów klinicznych i próbek ujemnych dla porfobili Nogent-badaniu 5-ALA.

Zwykle stężenie porfobilinogenu w moczu jest mniejsze niż 2 mg / L.Po uzyskaniu normalnych wyników ilościowego oznaczania porfirynogenu w moczu, porfirię jako przyczynę ostrych objawów można w większości przypadków odrzucić.U pacjentów ze zwiększonym stężeniem PHB w moczu rozpoznaje „ostrą porfirię”, aby kontynuować wykonywanie badań w diagnostyce różnicowej OPP i innych form ostrej porfirii. W tym celu stosuje się definicję całkowitych porfiryn w kale.

Zwykle stężenie całkowitej porfiryny w kale wynosi mniej niż 200 mmol / kg suchego stolca. Normalne stężenie wszystkich porfiryn w kale potwierdza rozpoznanie OPP.W przypadku zmiany porfirii i wrodzonej protoporfirii stężenie to wzrasta wielokrotnie.

Zatem diagnozę Nak podczas ostrego przebiegu choroby można ustawić w oparciu o zwiększone stężenie porfobili-nogena w moczu i normalnej zawartości porfiryn w ogólnych kale. Poza zaostrzeniem iw przypadkach bezobjawowych podwyższona zawartość porfolinogenu w moczu jest wykrywana tylko u 30% pacjentów z OPP.W takich przypadkach konieczne jest przeprowadzenie badań aktywności deaminazy porfobilinogenu w erytrocytach.

porfobilinogenu deaminazy - cytoplazmatyczne enzym, który katalizuje kondensację cztery cząsteczki porfobilinogenu z wytworzeniem tetrapirolowych liniowej. Enzym występuje w dwóch izoformach, z których jedna jest specyficzna dla erytrocytów, a druga jest zawarta w komórkach praktycznie wszystkich tkanek. Zwykle aktywność deaminazy porfobilinogenu w erytrocytach wynosi 5,8-11,7 nmol / s / l [Tiz N., 1997].Około 90% pacjentów z aktywnością enzymów OPP w erytrocytach ulega dwukrotnemu zmniejszeniu. Około 5% pacjentów porfobilinogenu aktywność deaminazy może być w granicach normy ze względu na nakładanie się z poziomu aktywności enzymu w normalnym i PPO.W takich przypadkach dokładną diagnozę można przeprowadzić wyłącznie za pomocą metod genetycznych molekularnych. Informatywności różnych metodach diagnostycznych Nak

zależności od okresu choroby przedstawione w tabeli A-10-7 i fig.podany jest algorytm diagnozowania choroby. Gen genu deaminazy genu porfobiliny zlokalizowany jest na chromosomie 11( 11q23-11qter).W celu wykrycia mutacji DNA limfocytów pacjentów bada się za pomocą PCR, sekwencjonowania lub analizy RFLP.

Rys. Algorytm badania pacjentów z podejrzeniem porfirii

Ryc. Algorytm do oceny pacjentów z metod diagnostycznych podejrzewa porfirię

Tabela Informativnost różne CPE zależy od choroby

Tabela typowych zmian biochemicznych związanych z zaburzeniami metabolizmu porfiryny [Henry J. D., 1996]

Uwagi: UE - uroporphyrin;KP - koproporfiryna;PP - protoporfiryna;Kwas 5-ALA-58-aminolewulinowy;PBG - porphobilinogen;T - wzrost;TT - znaczny wzrost;H jest normą.

Uwagi: UE - uroporfiryna;KP - koproporfiryna;PP - protoporfiryna;Kwas 5-ALA-58-aminolewulinowy;PBG - porphobilinogen;T - wzrost;TT - znaczny wzrost;H jest normą.