Diagnose van monogene aandoeningen
Monogene defecten( bepaald door één gen) worden vaker waargenomen dan chromosomale defecten. Diagnose van ziekten
begint meestal met een analyse van klinische en biochemische gegevens, stamboom proefpersoon( de persoon die voor het eerst geïdentificeerd defect), zoals erfrecht. Monogene ziektes kunnen autosomaal dominante, autosomaal recessieve en X-gebonden typen vererving hebben. Meer dan 4.000 monogene aandoeningen zijn geïdentificeerd.
Autosomaal dominante aandoeningen. Genoemd dominante erfelijke ziekte tot uiting in de heterozygote toestand, d.w.z. wanneer er slechts één afwijkend gen( mutant allel).Voor ziekten met autosomaal dominante overerving zijn de volgende kenmerken kenmerkend.
■ Elke getroffen persoon heeft een van de ouders( met uitzondering van de novo mutaties).
■ In een getroffen persoon die getrouwd is met een gezonde echtgenoot, is gemiddeld de helft van de kinderen ziek en de andere helft gezond.
■ Bij gezonde kinderen zijn kinderen en kleinkinderen gezond.
■ Mannen en vrouwen worden met dezelfde frequentie getroffen.
■ De ziekte manifesteert zich in elke generatie.
autosomaal recessieve aandoeningen klinisch gemanifesteerd alleen in de homozygote toestand, dat wil zeggen in de aanwezigheid van mutaties in beide allelen van het genetische locus. Voor ziekten met een autosomaal recessief type overerving, zijn de volgende kenmerken kenmerkend.
■ ziek kind geboren fenotypisch normale ouders betekent dat de vader en moeder zijn heterozygoot voor afwijkend gen [een kwart van hun kinderen zullen versteld staan (homozygoot voor het afwijkende gen), driekwart - Health( twee kwartalen van heterozygoten, homozygoten voor een kwart van het normale gen)].
■ Wanneer het huwelijk recessieve aandoening van de patiënt en de persoon met een normaal genotype al hun kinderen zullen fenotypisch gezond, maar heterozygoot voor het afwijkende gen.
■ Wanneer het huwelijk patiënt en heterozygote carrier helft van hun kinderen ziek zijn, de helft van gezond, maar heterozygoot voor het afwijkend gen.
■ Wanneer twee patiënten met dezelfde recessieve ziekte trouwen, zullen al hun kinderen ziek zijn.
■ Mannen en vrouwen worden met dezelfde frequentie getroffen.
■ Heterozygote individuen zijn fenotypisch normaal, maar dragen één kopie van het mutante gen.
X-gebonden schendingen. Omdat defecte genen zich op chromosoom X bevinden, zijn de klinische manifestaties en de ernst van de ziekte verschillend bij mannen en vrouwen. Vrouwen hebben twee X-chromosomen, zodat ze kunnen hetero- of homozygoot voor het gemuteerde gen, daarom, waarschijnlijk om de ziekte te ontwikkelen in hen is afhankelijk van zijn recessief / dominantie. Mannen hebben slechts één X-chromosoom, zodat ze tijdens het erven van de afwijkend gen ziekte zich ontwikkelt, in alle gevallen, ongeacht de recessieve of dominante defect gen.
De volgende kenmerken zijn kenmerkend voor X-gebonden dominante overerving.
■ Getroffen mannen brengen de ziekte over naar al hun dochters, maar niet naar hun zonen.
■ Heterozygote vrouwen geven de ziekte door aan de helft van hun kinderen, ongeacht hun geslacht.
■ Homozygote vrouwen brengen de ziekte over op al hun kinderen.
De volgende kenmerken zijn kenmerkend voor X-gebonden recessieve overerving.
■ Bijna uitsluitend mannen zijn ziek.
■ Mutatie wordt altijd overgedragen via een heterozygote moeder, die fenotypisch gezond is.
■ Een zieke man brengt nooit een ziekte over op zijn zonen.
■ Alle dochters van mannelijke patiënten zullen heterozygote dragers van.
■ Vrouw toonder zendt de ziekte de helft van hun zonen, noch van haar dochters zullen niet ziek zijn, maar de helft van hen zal zijn de dragers.
Voor de diagnose van monogene erfelijke ziekten worden methoden voor directe en indirecte DNA-diagnostiek gebruikt. Het gebruik van directe methoden voor diagnose alleen mogelijk gekloneerde genen met bekende nucleotidesequentie van volledige lengte coderend DNA.Bij gebruik van directe methoden( DNA probes, PCR) moleculaire analyse van het object is het gen zelf, of beter gezegd de genmutatie, waarbij de identificatie van de fundamentele taak van de studie. Deze benadering is bijzonder effectief in aanwezigheid van nauwkeurige informatie over de aard, frequentie en lokalisatie van de meest voorkomende( dominante frequentie) mutaties van de overeenkomstige genen. Het belangrijkste voordeel van de directe methode is een hoge, tot 100% nauwkeurigheid van de diagnose.
Toch is er een groot aantal monogene erfelijke ziekten waarvoor mutaties niet gevonden majeure( major, de meest voorkomende) mutatie in de bestudeerde populaties zijn geïnstalleerd of niet. Bovendien zijn er in bijna alle monogene ziektes, naast de belangrijkste mutaties, talloze kleine( zeldzame) mutaties. Tenslotte is er altijd de mogelijkheid van de aanwezigheid in een patiënt onbekende mutatie die het gebruik van directe methoden voorkomt. In dergelijke gevallen worden indirecte( indirecte) methoden van moleculaire diagnostiek gebruikt. De indirecte benadering is gebaseerd op de identificatie van gen-gekoppelde polymorfe markers, die uitvoering geven aan de chromosomen die het gemuteerde gen in gezinnen met een hoog risico te identificeren, dat wil zeggen, de ouders van de patiënt en zijn directe familie.
De meeste van de meest voorkomende monogene defecten manifesteren zich door metabole stoornissen. Daarom werd de volgende classificatie van monogene erfelijke stofwisselingsziekten ontwikkeld en aanbevolen voor gebruik door de wetenschappelijke groep van de WHO.
■ Erfelijke aandoeningen van het aminozuurmetabolisme.
■ Erfelijke stoornissen van koolhydraatmetabolisme.
■ Erfelijke aandoeningen van het lipidemetabolisme.
■ Erfelijke aandoeningen van steroïde uitwisseling.
■ Erfelijke stoornissen in de uitwisseling van purines en pyrimidines.
■ Erfelijke aandoeningen van bindweefselvervanging.
■ Erfelijke aandoeningen van de uitwisseling van heem en porfyrines.
■ Erfelijke metabole stoornissen in erytrocyten.
■ Erfelijke metabole stoornissen.
■ Erfelijke aandoeningen van het metabolisme van bilirubine.
■ Erfelijke aandoeningen van absorptie in het spijsverteringskanaal.