Ziekten geassocieerd met verstoorde heem- en porfyrinemetabolisme

Thalassemia - een heterogene groep van erfelijke aandoeningen verbonden met verslechterde normale Hb synthese van polypeptideketens. Deze anomalieën leiden tot de ontwikkeling van hypochrome microcytische anemieën van verschillende ernst. Afname van de synthese van a-globine-ketens veroorzaakt a-thalassemie, P-ketens - p-thalassemie. Bij mensen twee identieke a-globine-gen op elk chromosoom 16 en een P-globine-gen op chromosoom 11.

meeste gevallen worden veroorzaakt door een thalassemie deletie van genen die de synthese van a-globine ketens. De ernst van a-thalassemie is gerelateerd aan het aantal deleties van deze genen. Verwijdering van één gen is niet klinisch duidelijk. Met de deletie van twee genen is milde anemie mogelijk met een afname van MCV.De resultaten van Hb-elektroforese zijn normaal. DNA-diagnosemethoden worden gebruikt om de diagnose vast te stellen. Met het verlies van 3 genen ontwikkelt zich bloedarmoede van verschillende ernst met een Hb-gehalte van 70-90 g / l. Wanneer elektroforese wordt gedetecteerd, leidt HbH-verwijdering van alle 4 genen tot een foetus die incompatibel is met het leven.

P-thalassemie( * 141900, 11p15.5, meer dan 90% van thalassemie) wordt veroorzaakt door abnormale genexpressie van p-globine keten. Kleine R-thalassemie komt voor bij individuen die heterozygoot zijn voor een pathologisch gen. De meeste van hen hebben geen klinische manifestaties, maar ze onthullen rode bloedcellen hypochromie en een afname van MCV.De diagnose wordt bevestigd door elektroforese Hb( verhoogd gehalte aan HbA2 en / of HbF).Grote p-thalassemie( Cooley's bloedarmoede) ontwikkelt zich bij personen die homozygoot zijn voor een pathologisch gen. Al in het eerste levensjaar ontwikkelt zich ernstige hypochrome microcytische anemie. De behandeling omvat regelmatige bloedtransfusies in combinatie met de toediening van ijzerbindende geneesmiddelen of een rode beenmergtransplantatie.

Porfier - groep heterogene, meestal erfelijke ziekten, die zijn gebaseerd op stoornissen van heem biosynthese en accumulatie van porfyrines in het organisme en / of hun precursors.

De synthese van heem vindt plaats in 8 stappen, die elk een specifiek enzym vereisen. De sleutelrol van de eerste trap enzyme - aminolevulinezuur synthetase, regulering van de activiteit beperkt de snelheid van de synthese van heem. Onder invloed van factoren induceren van de activiteit van dit enzym kan worden verhoogd met 5-6 keer, en de accumulatie van het eindproduct( haem) gereduceerd.

Vorm deficiëntie porfyrie bepaald bij de 8 specifieke enzymen van het heem syntheseschakeling. Enzymatische eenheid op elk niveau van deze keten leidt tot vermindering van de hoeveelheid heem veroorzaakt verhoogde activiteit en aminolevulinezuur synthase. Dientengevolge hopen de syntheseproducten zich op voor het geblokkeerde gedeelte van de keten.

Afhankelijk van waar sprake is van een verhoogde productie en accumulatie van porfyrines en hun voorlopers, lever- porfyrie en verdeeld in erythropoietic. In de meeste gevallen is het enzymatische defect expressie gebracht in alle weefsels, derhalve juister te spreken slechts voornamelijk betrokken bij het proces of de lever of beenmerg. Referentiewaarden porfyrine concentraties worden weergegeven in tabel. .

Tabel Referentiewaarden porfyrine-concentratie in bloed [Henry JD 1996]

Tabel Referentiewaarden porfyrine-concentratie in bloed [Henry JD 1996]

Het klinisch verloop bestaat uit acute porfyrie( Nak, erfelijke coproporphyriaen anderen) en chronisch( congenitale porfier, huidheporfyrie, enz.).De meest voorkomende variant

- CPE( frequentie - 1:30 000) geassocieerd met insufficiëntie hydroxymethylbilane synthase, porfobilinogeendeaminase of uroporfirogen synthetase( * 176000, 11q23.3, gendefecten HMBS, PBGD, UPS).

Bij 70-90% van de dragers van een pathologisch gen treden geen klinische manifestaties op in het leven. In andere gevallen is de ziekte gemanifesteerde aanvallen van acute buikpijn, laesies van perifere( polyneuropathie) en centrale( toevallen, epileptische toevallen, delirium, hallucinaties) zenuwstelsel veroorzaakt door middel van een aantal geneesmiddelen en hormonale geneesmiddelen, maar ook verschillende spanningen, die fataal kunnen zijn( CFRongeveer 60%).OPP verwijst naar de groep van acute hepatische porfyrie.

voorlopige diagnose van acute porfyrie kan worden gemaakt op basis van het uiterlijk van gekleurde urine tijdens een aanval( van lichtroze tot roodbruin).Pink urine kleur is te wijten aan een hoog gehalte aan porfyrines in het, en de roodbruine - een pro-toporfirina aanwezigheid van porphobilinogen product degradatie. Om de diagnose te bevestigen, wordt een complex van biochemische en genetische studies uitgevoerd.

In de eerste fase

onderzoeken urine op de aanwezigheid daarin van een overmaat RUFP-bilinogena - kwalitatieve screeningtest met Ehrlich reagens of

58-aminolevulinezuur( 5-ALA).Porphobilinogen, reageert met het reagens van Ehrlich, vormt een gekleurd roze-rood kleurproduct in een zure oplossing. Deze test is bijna altijd positief voor acute aanvallen van porfyrie en slechts in zeldzame gevallen is het vals-positief. Het negatieve testresultaat laat niet toe de diagnose acute porfyrie uit te sluiten. Dit is te wijten aan een aantal redenen: urine kan remmende stoffen bevatten die een vals-negatief resultaat veroorzaken;een verhoging van de concentratie van porfobilinogeen kan onbeduidend zijn( onder de gevoeligheidslimiet van de methode);de uitscheiding van porfobilinogeen kan binnen enkele dagen na een acute aanval snel afnemen en normaliseren. In dit verband, alle positieve en een aantal negatieve( als de specifieke klinische beeld van de ziekte) de testresultaten moeten worden bevestigd door kwantitatieve bepaling van porphobilinogen in urine. Gezien het feit dat in bepaalde gevallen de eerste RFP sterk verhoogt het gehalte aan 5-ALA, is het noodzakelijk de aanwezigheid van klinische symptomen en negatieve monsters voor porfobili Nogent-onderzoek van 5-ALA.

Normaal gesproken is de concentratie porfobilinogeen in de urine minder dan 2 mg / l. Na ontvangst van de resultaten van de kwantitatieve bepaling van de normale lange fobilinogena porfyrie in de urine als de oorzaak van acute symptomen in de meeste gevallen kan worden afgeschaft. Bij patiënten met een verhoogde concentratie van PHB in de urine wordt de diagnose "acute porfyrie" om verder onderzoek te verrichten op de differentiële diagnose van OPP en andere vormen van acute porfyrie. Voor dit doel wordt de definitie van totale porfyrinen in feces gebruikt.

Normaal gesproken is de concentratie van totale porfyrinen in ontlasting minder dan 200 mmol / kg droge stoelgang. De normale concentratie van totale porfyrines in de ontlasting bevestigt de diagnose van OPP.Met varigate porfyrie en congenitale protoporfyrie neemt deze concentratie vele malen toe.

Aldus kan de diagnose Nak tijdens de acute ziekteverloop worden vastgesteld op basis van verhoogde concentratie porfobili-nogena in urine en normale gehalte van porfyrines in het algemeen feces. Niet-acute en asymptomatische gevallen verhoogd gehalte RUFP-bilinogena in urine gedetecteerd slechts 30% van de patiënten OPP.In dergelijke gevallen is het noodzakelijk om een ​​onderzoek uit te voeren naar de activiteit van porfobilinogeen-deaminase in erytrocyten.

porfobilinogeendeaminase - cytoplasmisch enzym dat de condensatie van vier moleculen porphobilinogen katalyseert de lineaire tetrapyrrool vormen. Het enzym bestaat in twee isovormen, waarvan er één specifiek rode bloedcellen en andere cellen die in vrijwel alle weefsels. Normaal de activiteit van porfobilinogeen desamino-PS in erytrocyten - 5,8-11,7 nmol / s / l [N. Tietz, 1997].Ongeveer 90% van de patiënten met OPP-enzymactiviteit in erytrocyten is met 2 keer verminderd. Ongeveer 5% van de patiënten porfobilinogeendeaminase activiteit kan binnen de normale waarden vanwege de overlap van de enzym activiteit in normale en OPE.In dergelijke gevallen kan alleen een nauwkeurige diagnose worden gesteld met behulp van moleculair genetische methoden. Informatiegehalte diverse diagnostische werkwijzen Nak

afhankelijk van de periode ziekte in tabel A-10-7 en Fig.het algoritme voor het diagnosticeren van de ziekte wordt gegeven. Het gen porphobilin-deaminase-gen is gelokaliseerd op chromosoom 11( 11q23-11qter).DNA mutaties getest lymfocyten van patiënten met de PCR methode, Sequoia-nirovaniya of RFLP analyse te detecteren.

Fig. Algoritme van onderzoek van patiënten met verdenking op porfyrie

Afb. Algoritme voor de evaluatie van patiënten met verdenking porfyrie

Tabel Informativnost verschillende CPE diagnostische werkwijzen afhankelijk van de ziekte

Tabel Origineel biochemische veranderingen geassocieerd met porfyrine verstoord [Henry J. D., 1996]

Notities: UE - uroporfyrine;KP - coproporfyrine;PP - protoporfyrine;5-ALA-58-aminolevulinezuur;PBG - porphobilinogen;T - toename;TT - een aanzienlijke stijging;H is de norm.

Opmerkingen: UE - uroporfyrine;KP - coproporfyrine;PP - protoporfyrine;5-ALA-58-aminolevulinezuur;PBG - porphobilinogen;T - toename;TT - een aanzienlijke stijging;H is de norm.