Diagnosi di disturbi monogenici
I difetti monogenici( determinati da un gene) sono osservati più spesso dei difetti cromosomici. Diagnosticare malattie
solito inizia con l'analisi dei dati clinici e biochimici, pedigree probando( la persona che prima identificato difetto), come l'ereditarietà.malattie monogeniche possono essere autosomica dominante, autosomica recessiva, e tipi di ereditarietà X-th-linked. Sono stati identificati oltre 4.000 disturbi monogenici.
Disturbi autosomici dominanti. Detta malattia ereditaria dominante, manifestata stato eterozigote, cioè quando v'è un solo gene anomalo( allele mutante).Per le malattie con tipo ereditario autosomico dominante, le seguenti caratteristiche sono caratteristiche.
■ Ogni persona affetta ha uno dei genitori( ad eccezione delle mutazioni de novo).
■ Nella interessata, è sposata con un coniuge sano, in media, la metà dei bambini è malato, e la seconda metà bene.
■ Nei bambini sani, i bambini e i nipoti sono sani.
■ Uomini e donne sono affetti dalla stessa frequenza.
■ La malattia si manifesta in ogni generazione.
autosomiche recessive malattie clinicamente manifesta solo nello stato omozigote, cioè in presenza di mutazioni in entrambi gli alleli del locus genetico. Per le malattie con un tipo di eredità autosomica recessiva, le seguenti caratteristiche sono caratteristiche.
■ bambino malato nato da fenotipicamente normale genitori significa che il padre e la madre sono eterozigoti per il gene anomalo [sarà stupito un quarto dei loro figli( omozigoti per il gene anormale), i tre quarti - Salute( due trimestri del eterozigoti, omozigoti per un quarto del gene normale)].
■ Quando il matrimonio recessiva del paziente e la persona con un genotipo normale tutti i loro figli saranno fenotipicamente sani, ma eterozigoti per il gene anormale.
■ Quando il paziente matrimonio e eterozigote mezzo portante dei loro figli sono malati, la metà dei sani, ma eterozigoti per il gene anormale.
■ Quando due pazienti con la stessa malattia recessiva si sposano, tutti i loro bambini si ammaleranno.
■ Uomini e donne sono affetti dalla stessa frequenza.
■ individui eterozigoti sono fenotipicamente normale, ma sono portatori di una copia del gene mutante. Violazioni X-linked di
.Dal momento che i geni difettosi sono localizzati sul cromosoma X, la manifestazioni cliniche e la gravità della malattia diversa per gli uomini e le donne. Le donne hanno due cromosomi X, in modo che possano essere etero o omozigoti per il gene mutante, quindi, di probabilità di sviluppare la malattia in essi dipende dalla sua recessiva / dominio. Gli uomini hanno un solo cromosoma X, in modo che mentre ereditare la malattia gene anomalo si sviluppa, in ogni caso, indipendentemente dal gene difettoso recessiva o dominante.
Le seguenti caratteristiche sono caratteristiche per l'ereditarietà dominante legata all'X.
■ Gli uomini affetti trasmettono la malattia a tutte le loro figlie, ma non ai loro figli.
■ femmine eterozigoti trasmettere la malattia la metà dei loro figli indipendentemente dal loro sesso.
■ donne omozigoti trasmettono la malattia a tutti i tuoi figli.
Le seguenti caratteristiche sono caratteristiche dell'ereditarietà recessiva legata all'X.
■ Quasi esclusivamente gli uomini sono malati.
■ mutazione è sempre passata attraverso la madre eterozigote che feno-tipico sano.
■ Un malato non trasmette mai una malattia ai suoi figli.
■ Tutte le figlie di un uomo malato saranno portatrici eterozigoti.
■ Donna portatore trasmette la malattia metà dei loro figli, né delle sue figlie non sarà malato, ma la metà di loro saranno i portatori.
Per la diagnosi delle malattie ereditarie monogeniche, vengono utilizzati metodi di diagnostica diretta e indiretta del DNA.L'uso di metodi diagnostici diretti è possibile solo per i geni clonati con una sequenza nucleotidica nota di DNA a codice intero. Quando si usano metodi diretti( sonde del DNA, PCR), l'oggetto dell'analisi molecolare è il gene stesso, più precisamente la mutazione di questo gene, la cui identificazione costituisce il principale compito di ricerca. L'uso di questo approccio è particolarmente efficace in presenza di informazioni accurate sulla natura, la frequenza e la localizzazione delle mutazioni più comuni( a frequenza dominante) dei geni corrispondenti. Il principale vantaggio del metodo diretto è un'accuratezza elevata, fino al 100% della diagnosi.
Tuttavia, esiste un numero enorme di malattie ereditarie monogeniche per le quali non sono state stabilite mutazioni o non sono state riscontrate mutazioni maggiori( maggiori e più frequenti) nelle popolazioni studiate. Inoltre, in quasi tutte le malattie monogeniche, oltre alle principali mutazioni, ci sono numerose piccole( rare) mutazioni. Infine, c'è sempre la possibilità della presenza di mutazioni sconosciute nel paziente, che non consente l'uso di metodi diretti. In questi casi si usano metodi indiretti( indiretti) di diagnostica molecolare. L'approccio indiretto si basa sulla rilevazione di marcatori polimorfici legati al genoma, attraverso i quali viene effettuata l'identificazione di cromosomi portatori del gene mutante in famiglie ad alto rischio, cioè i genitori del paziente e della sua famiglia.
La maggior parte dei difetti monogenici più comuni si manifestano con disturbi metabolici. Pertanto, la seguente classificazione delle malattie metaboliche ereditarie monogeniche è stata sviluppata e raccomandata per l'uso da parte del gruppo scientifico dell'OMS.
■ Disturbi ereditari del metabolismo degli aminoacidi.
■ Disturbi ereditari del metabolismo dei carboidrati.
■ Disturbi ereditari del metabolismo lipidico.
■ Disturbi ereditari dello scambio di steroidi.
■ Disturbi ereditari nello scambio di purine e pirimidine.
■ Patologie ereditarie della sostituzione del tessuto connettivo.
■ Patologie ereditarie dello scambio di eme e porfirine.
■ Disturbi metabolici ereditari negli eritrociti.
■ Disturbi metabolici ereditari.
■ Patologie ereditarie del metabolismo della bilirubina.
■ Disturbi ereditari di assorbimento nel tratto digestivo.