Maladies associées à l'altération du métabolisme de l'hème et de la porphyrine
thalassémie - un groupe hétérogène de maladies génétiques associées à la synthèse d'hémoglobine altérée normal des chaînes polypeptidiques. Ces anomalies se traduisent par le développement des anémies hypochromes microcytaires plus ou moins graves. La réduction de la synthèse des chaînes a-globine provoque une thalassémie, P-chaînes - p-thalassémie. Chez l'homme, deux gène a-globine identique sur chaque chromosome 16 et un gène P-globine sur le chromosome 11.
La plupart des cas sont causés par une thalassémie suppression des gènes contrôlant la synthèse des chaînes a-globine. La sévérité de l'a-thalassémie est liée au nombre de délétions de ces gènes. La suppression d'un gène n'est pas cliniquement apparente. Avec la délétion de deux gènes, une légère anémie est possible avec une diminution du VGM.Les résultats de l'électrophorèse Hb sont normaux. Les méthodes de diagnostic de l'ADN sont utilisées pour établir le diagnostic. Lorsque l'anémie perte 3 gènes de gravité variable avec la teneur en Hb 70-90 g / l.électrophorèse HbH révèle la suppression des quatre gènes des résultats incompatibles avec la vie anasarque.
P-thalassémie( * 141.900, 11p15.5, plus de 90% de la thalassémie) est causée par l'expression du gène anormal de chaîne p-globine. Petite R-thalassémie survient chez les individus hétérozygotes pour un gène pathologique. La plupart de ces manifestations cliniques sont absents, révèlent cependant que les globules rouges et de hypochromie une diminution du volume globulaire. Diagnostic podtverzhdaotsya Hb par électrophorèse conductrice( haute teneur en HbA2 et / ou HbF).La plupart p-thalassémie( anémie de Cooley) se développe chez les individus homozygotes pour le gène anormal. Déjà dans la première année de vie développe une anémie microcytaire hypochrome sévère. Le traitement implique des transfusions sanguines régulières en liaison avec l'introduction de médicaments liant le fer ou la greffe de moelle osseuse.
Porphyre - groupe de maladies hétérogènes, la plupart héréditaires, qui sont basés sur des troubles de la biosynthèse de l'hème et de l'accumulation de porphyrines dans l'organisme et / ou de leurs précurseurs.
La synthèse de l'hème se produit en 8 étapes, dont chacune nécessite une enzyme spécifique. Le rôle clé joué par la première enzyme de stade - aminolévulinique synthétase acide, la régulation de son activité limite la vitesse de synthèse de l'hème. Sous l'influence des facteurs induisant l'activité de cette enzyme peut être augmenté de 5-6 fois, et l'accumulation du produit final( héminique) est réduite.carence
Forme porphyrie déterminé une des 8 enzymes spécifiques du circuit de synthèse de l'hème.unité enzymatique à tous les niveaux de cette chaîne conduit à une réduction de la quantité d'hème provoque une activité accrue et aminolévulinique synthase. En conséquence, les produits de synthèse s'accumulent avant la section bloquée de la chaîne.
Selon l'endroit où il y a augmentation de la production et l'accumulation de porphyrines et de leurs précurseurs, porphyrie hépatique et divisé en érythropoïèse. Dans la plupart des cas, le défaut enzymatique est exprimé dans tous les tissus, donc plus correct de parler seulement surtout participé à des processus ou du foie, ou de moelle osseuse. Les valeurs de référence des concentrations de porphyrine sont présentés dans le tableau. .
Tableau des valeurs de référence concentration de porphyrine dans le sang [Henry JD, 1996]
Tableau des valeurs de référence concentration de porphyrine dans le sang [Henry JD, 1996]
L'évolution clinique est divisé en porphyrie aiguë( Nak, coproporphyrie héréditaireet autres) et chroniques( porphyre congénital, porphyrie hépatique cutanée, etc.).La variante la plus courante
- CPE( fréquence - environ 1:30 000) associé à une insuffisance synthase hydroxyméthylbilane, porphobilinogène désaminase ou synthetase uroporfirogen( * 176.000, 11q23.3, des défauts génétiques, HMBS PBGD, UPS).
ont 70-90% des porteurs du gène anormal ont jamais dans ma vie n'a soulevé aucune des manifestations cliniques. Dans d'autres cas, la maladie est attaques manifestée de douleur abdominale aiguë, les lésions du périphérique( polyneuropathie) et centrales( crises d'épilepsie, des convulsions épileptiformes, délire, hallucinations) du système nerveux provoquées par la prise d'un certain nombre de médicaments et les médicaments hormonaux, mais aussi divers stress, qui peut être fatale( CFRenviron 60%).OPP se réfère au groupe de la porphyrie hépatique aiguë.diagnostic de présomption
de porphyrie aiguë peut être faite en fonction de l'apparition de l'urine de couleur lors d'une attaque( de légèrement rose à brun rougeâtre).couleur rose de l'urine est due à une teneur élevée en porphyrines, et le rouge-brun - présence d'un pro-toporfirina de la dégradation des produits porphobilinogène. Pour confirmer le diagnostic, un complexe d'études biochimiques et génétiques est réalisé.
Dans la première étapeexaminer l'urine pour déterminer la présence dans celle-ci d'un excès RUFP-bilinogena - test de dépistage qualitatif avec le réactif d'Ehrlich ou
acide 58-aminolévulinique( 5-ALA).Le porphobilinogène, réagissant avec le réactif d'Ehrlich, forme un produit de couleur rose-rouge coloré dans une solution acide. Ce test est presque toujours positif pour les crises aiguës de porphyrie et seulement dans de rares cas, il est faux positif. Le résultat du test négatif ne permet pas d'exclure le diagnostic de porphyrie aiguë.Cela est dû à un certain nombre de raisons: l'urine peut contenir des substances inhibitrices qui entraînent un résultat faussement négatif;une augmentation de la concentration de porphobilinogène peut être insignifiante( inférieure à la limite de sensibilité de la méthode);l'excrétion de porphobilinogène peut rapidement diminuer et se normaliser dans les quelques jours suivant une crise aiguë.À cet égard, tous négatifs positifs et certains( si le tableau clinique de la maladie) les résultats des tests doit être confirmée par la détermination quantitative de porphobilinogène dans l'urine. Considérant que, dans certains cas, la première demande de propositions augmente fortement la teneur de 5-ALA, il est nécessaire la présence de symptômes cliniques et des échantillons négatifs pour porfobili Nogent-une étude de 5-ALA.
Normalement, la concentration de porphobilinogène dans l'urine est inférieure à 2 mg / L.Lors de l'obtention des résultats normaux de la détermination quantitative du porphyrinogène dans l'urine, la porphyrie comme cause de symptômes aigus peut dans la plupart des cas être rejetée. Chez les patients présentant une concentration accrue de PHB dans les urines est diagnostiqué « porphyrie aiguë » pour continuer d'effectuer des recherches sur le diagnostic différentiel de la Police provinciale et d'autres formes de porphyrie aiguë.À cette fin, la définition des porphyrines totales dans les fèces est utilisée.
Normalement, la concentration totale de porphyrines dans les selles est inférieure à 200 mmol / kg de selles sèches. La concentration normale de porphyrines totales dans les fèces confirme le diagnostic d'OPP.Avec la varicature porphyrie et la protoporphyrie congénitale, cette concentration augmente plusieurs fois.
Ainsi, le diagnostic Nak au cours de la maladie aiguë peut être réglée sur la base de la concentration accrue porfobili-nogena dans l'urine et le contenu normal de porphyrines dans les selles générales. Les cas de non-aigus et asymptomatiques ont augmenté RUFP-bilinogena de contenu dans l'urine détectée seulement 30% des patients OPP.Dans de tels cas, il est nécessaire d'étudier l'activité de la porphobilinogène désaminase dans les érythrocytes.
porphobilinogène désaminase - enzyme cytoplasmique qui catalyse la condensation de quatre molécules de porphobilinogène pour former le tétrapyrrole linéaire. L'enzyme existe sous deux isoformes, dont l'une est spécifique à des cellules rouges du sang et d'autres cellules présentes dans pratiquement tous les tissus. Normalement, l'activité de la porphobilinogène désamino-PS dans les érythrocytes - 5,8-11,7 nmol / s / l [N. Tietz, 1997].Environ 90% des patients ayant une activité enzymatique OPP dans les érythrocytes sont réduits de 2 fois. Environ 5% des patients porphobilinogène désaminase activité peut être comprise dans les valeurs normales en raison du chevauchement des niveaux d'activité enzymatique normale et en OPP.Dans de tels cas, un diagnostic précis peut être fait uniquement en utilisant des méthodes génétiques moléculaires. L'informativité des différentes méthodes de diagnostic de
OPP en fonction de la période de la maladie est présentée dans les Tableaux-10-7 et dans la Fig.l'algorithme de diagnostic de la maladie est donné.Le gène du gène de la porphobiline-désaminase est localisé sur le chromosome 11( 11q23-11qter).Pour la détection des mutations, l'ADN des lymphocytes des patients est examiné par PCR, séquençage ou analyse RFLP.
Fig. Algorithme d'examen des patients suspects de porphyrie
Fig. Algorithme pour l'évaluation des patients atteints de porphyrie soupçonnés
Tableau Informativnost différentes méthodes de diagnostic de CPE dépendent de la maladie
Tableau des changements biochimiques typiques associés à des troubles du métabolisme des porphyrines [Henry J. D., 1996]
Notes: UE - uroporphyrine;KP - coproporphyrine;PP - protoporphyrine;L'acide 5-ALA-58-aminolévulinique;PBG - porphobilinogène;T - augmenter;TT - une augmentation significative;H est la norme.
Notes: UE - uroporphyrine;KP - coproporphyrine;PP - protoporphyrine;L'acide 5-ALA-58-aminolévulinique;PBG - porphobilinogène;T - augmenter;TT - une augmentation significative;H est la norme.