Arvelige sygdomme

Udviklingen af ​​hvert individ er resultatet af interaktionen mellem genetiske og eksterne faktorer. Et sæt humane gener etableres under befrugtning og bestemmer derefter sammen med miljøfaktorer udviklingens egenskaber. Totaliteten af ​​organismernes gener blev kaldt genomet. Genomet som helhed er meget stabilt, men under påvirkning af ændrede miljøforhold kan der forekomme mutationer i den.

Hovedværdigheden af ​​arvelighed er gener( dele af DNA-molekylet).Mekanismen for transmission af arvelig information er baseret på DNA's evne til selvkopiering( replikation).DNA indeholder den genetiske kode( et informationsregistrerende systemet arrangement af aminosyrer i proteiner ved anvendelse arrangementet sekvens af nukleotider i DNA og messenger-RNA), som angiver udviklingen og metabolisme af celler. Gener er placeret i kromosomer, strukturelle elementer af cellekernen, der indeholder DNA.Stedet besat af et gen hedder et locus. Monogene

sygdomme - monolokus, polygeniske sygdomme( multifaktoriale) - multilokus.

Kromosomer( synlige i lysmikroskopets bacillære strukturer i cellerne) består af mange tusinde gener. Hos mennesker indeholder hver somatisk, det vil sige ikke-seksuel celle 46 kromosomer repræsenteret ved 23 par. Et par - kønkromosomerne( X og Y) - bestemmer individets køn. I kerner af somatiske celler i kvinder har to X-kromosomer, hanner - et kromosom X og et kromosom Y. Kønskromosomerne menneskenes heterolog: X-kromosom større antal gener er indeholdt i det, som er ansvarlig for kønsbestemmelse, og for andre tegn på organismen;Y-kromosomet er lille, har en form, der er forskellig fra X-kromosomet og bærer hovedsagelig de gener, der bestemmer det mandlige køn. Celler indeholder 22 par autosomer. Autosomale humane kromosomer adskilles i 7 grupper: A( 1-, 2-, 3-kromosompar) og B( 4-, 5-I-par), C( 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-th pair, samt X-kromosom, størrelsen ligner kromosomerne 6 og 7), D( 13-, 14-, 15-th pair), E( 16-, 17-, 18-th par), F( 19, 20-th par), G( 21, 22 par og kromosom Y).

Gener er arrangeret lineært langs kromosomerne, hvor hvert gen indtager et strengt defineret sted( locus).Gener, der besidder homologe loci kaldes allelisk. Hver person har to alleler af samme gen: en på hvert kromosom af hvert par, med undtagelse af de fleste gener på X- og Y-kromosomer hos mænd. I de tilfælde, hvor de homologe områder af kromosomet, der er de samme alleler tyder homozygositet, og når de indeholder forskellige alleler af det samme gen, er det almindeligt at tale om heterozygositet af dette gen. Hvis genet( allel) viser sin effekt, er kun til stede i et kromosom, kaldes det dominerende. Det recessive gen vises kun, hvis det er til stede i begge medlemmer af kromosompar( eller i et enkelt X-kromosom hos mænd eller kvinder med genotype X0).Genet( og dets tilsvarende tegn) kaldes X-linked, hvis det er lokaliseret i kromosom X. Alle andre gener kaldes autosomale.

Skelne mellem den dominerende og den recessive type arv. Med dominerende arv manifesterer sig symptomet i både homozygote og heterozygote tilstande. Med recessiv nedarvning fænotype( en række eksterne og interne funktioner i kroppen) kun manifestationer iagttaget i den homozygote tilstand, mens når den hetero-zygositet de er fraværende. En kønsbundet dominerende eller recessiv type arv er også mulig;således er træk forbundet med gener lokaliseret i sexchromosomer arvet. Når

dominant arvelig sygdom påvirker sædvanligvis flere generationer af en familie. Hvis recessiv nedarvning i familien i lang tid kan skjules heterozygote bærere af det muterede gen, i forbindelse med hvilke de syge børn kan fødes fra raske forældre, eller endog i familier, hvor flere generationer af sygdommen er fraværende.

Genetiske mutationer er grundlaget for arvelige sygdomme. Forståelse mutationer er umuligt uden en moderne forståelse af udtrykket "genom".I øjeblikket betragtes genomet som et multi-genomisk symbiotisk

design, der består af obligatoriske og valgfrie elementer. Grundlaget for obligatoriske elementer er strukturelle loci( gener), hvor antallet og placeringen af ​​dem i genomet er ret konstant. Strukturgener tegner sig for ca. 10-15% af genomet. Udtrykket "gen" indbefatter den transkriberede region: exons( den faktiske kodende region) og introner( ikke-kodende, exon-delingssite);og de flankerende sekvenser er førersekvensen forud for starten af ​​genet og den haleudranslaterede region. Valgfrie elementer( 85-90% af hele genomet) er DNA, som ikke bærer information om aminosyresekvensen af ​​proteiner og ikke er strengt obligatorisk. Dette DNA kan deltage i reguleringen af ​​genekspression, udføre strukturelle funktioner, øge nøjagtigheden af ​​homolog parring og rekombination og lette den vellykkede replikation af DNA.Deltagelse af fakultative elementer i arvelig overførsel af træk og dannelse af mutationsvariation er nu blevet bevist. En sådan kompleks struktur af genomet bestemmer mangfoldigheden af ​​genmutationer.

I bredeste forstand er en mutation en stabil, arvelig ændring i DNA.Mutationer kan ledsages af synlige ændringer i strukturen af ​​kromosomer under mikroskopi: deletion - prolaps af kromosomområdet;overlapning - fordobling kromosomområdet, insertion( inversion) - kromosomer hul del, dreje det 180 ° og fastgørelse til stedet for brud;translokation - adskillelse af et sted med et kromosom og dets tilknytning til et andet. Sådanne mutationer har den største skadelige virkning. I andre tilfælde kan mutationer bestå i at erstatte et af purin- eller pyrimidinukleotiderne af et enkelt gen( punktmutationer).Sådanne mutationer indbefatter: missense mutationer( mutationer med en ændring i betydning) - udskiftning af nukleotider i kodoner med fænotypiske manifestationer;sense-mutationer( meningsløse) - nukleotidsubstitutioner, der frembringer stopkodoner, hvilket resulterer i syntesen af ​​proteinet kodet af genet for tidligt afsluttes;splice-syng mutation - udskiftning af nukleotider ved forbindelsen mellem exoner og introner, hvilket fører til syntese af langstrakte proteinmolekyler.

relativt nylig identificeret en ny klasse af mutationer - mutationer eller dynamiske ekspansion mutationer forbundet med ustabilitet af antallet af trinukleotidgentagelser i de funktionelt vigtige dele af gener. Mange trinukleotidgentagelser lokaliseret i eller transkriberede regulatoriske regioner af gener, der er karakteriseret ved høje niveauer af befolkningen-eksponering variabilitet inden for hvilken der ikke observeres fenotipiches-cal lidelser( dvs. sygdommen udvikler ikke).Sygdommen udvikler sig kun, når antallet af gentagelser på disse steder overstiger et bestemt kritisk niveau. Sådanne mutationer er ikke arvet i overensstemmelse med Mendel's lov.

Således arvelige sygdomme - er en sygdom forårsaget af celleskade genom, som kan påvirke hele genomet, enlige kromosomer og kromosomale forårsage sygdom, eller at påvirke individuelle gener og årsag til genetiske sygdomme.

Alle arvelige sygdomme er opdelt i tre store grupper [Berkow R., 1997]:

■ monogene;

■ polygen eller multifaktorial, hvor mutationer af flere gener og ikke-genetiske faktorer interagerer;

■ kromosomale abnormiteter eller abnormiteter i strukturen eller antallet af kromosomer.

Sygdomme relateret til de to første grupper kaldes ofte genetiske, og til de tredje kromosomale sygdomme( tabel).

Tabel Klassificering af arvelige sygdomme

Kromosomalt Anomalies

antal kønskromosomer:

- Sheresh syndrom, Turner-sky;

- Klinefelters syndrom;

- et syndrom af trisomi X;

- syndrom 47, XYY Autosom:

- Downs sygdom;

- Edwards syndrom;

- Patau syndromet;

- partial trisomi 22

Strukturelle kromosomabnormiteter:

catnip scream syndrome;

4p-deletionssyndrom;syndromer af mikrodeletioner af nærliggende

gener Monogene

Autosomal dominant: Marfan syndrom;von-lelbrand's sygdom;

anæmi af Minkowsko-go-Choffar og andre Autosomal recessiv:

- phenylketonuri;

- galactosemi;

- cystisk fibrose mv. X-bundet recessiv:

hæmofili A og B;Duchesnes myopati;

X-linked dominant:

- vitamin D-rezis-tentny rakitis;

- brun farve af tandemaljen og andre

multifaktoriel( polygenisk)

CNS: nogle former for epilepsi, skizofreni osv Cardiovascular gigt, forhøjet blodtryk, åreforkalkning og andre

Hud: atopisk dermatitis, psoriasis osv Respiratory. ...systemet: astma, allergisk ALVE-Olite etc. Urinveje: . urolithiasis, enuresis, etc. Fordøjelsessystemet:. . mavesår, colitis ulcerosa, osv

Kromosomalt sygdom kan skyldes kvantitativ Anomeniyami kromosomer( genom mutationer), såvel som strukturelle abnormiteter i kromosomer( kromosomafvigelser).Klinisk næsten alle kromosomale sygdomme åbenbar krænkelse af intellektuelle udvikling og multipel medfødt, ofte uforenelige med liv.

monogene sygdomme udvikles som et resultat af individuelle gener skader. For de fleste monogene sygdomme indbefatter arvelige metaboliske sygdomme( phenylketonuri, galactosæmi, mucopolysaccharidoses, cystisk fibrose, ACS glycogenoses et al.).Monogene arvelige sygdomme i overensstemmelse med lovgivningen i Mendelsk nedarvning og type kan inddeles i autosomal dominant, autosomal recessiv og knyttet til kromosom X.

multifaktorielle sygdomme er polygenisk, er nødvendig for deres udvikling påvirker visse miljømæssige faktorer. Fælles tegn på multifaktoriale sygdomme er som følger.

■ Høj frekvens blandt befolkningen.

■ markeret klinisk polymorfi.

■ Ligheden af ​​kliniske manifestationer i probanden og pårørende.

■ Alder og kønsforskelle.

■ tidligere start og nogle intensivering af kliniske manifestationer i downlink generationer.

■ Variabel terapeutiske effektivitet af lægemidler.

■ lighed og andre kliniske manifestationer af sygdommen i den nærmeste familie og en proband( arvelighed koefficienten for multifaktorielle sygdomme overstiger 50-60%).

■ Uoverensstemmelse arveret af Mendels love.

Til klinisk praksis er det vigtigt at forstå essensen af ​​udtrykket "medfødte misdannelser", som kan være enkelt eller flere, arvelig eller sporadisk. Ved arvelige sygdomme kan ikke tilskrives de medfødte sygdomme, der opstår i kritiske perioder af embryogenese udsat for ugunstige miljømæssige faktorer( fysiske, kemiske, biologiske og andre.) Og ikke arvet. Et eksempel på en sådan patologi kan være medfødte hjertefejl, som ofte er forårsaget af patologiske virkninger i hjerte periode bogmærker( I trimester), for eksempel ved viral infektion, tropic til vævene og udgør hjertet;føtalt alkohol syndrom, udvikling anomali lemmer, bladflige, nyre, fordøjelseskanal og andre. I sådanne tilfælde genetiske faktorer udgør kun genetisk disposition eller øget følsomhed over for virkningen af ​​visse miljøfaktorer. Ifølge WHO udviklingsmæssige abnormiteter er til stede i 2,5% af alle fødsler;1,5% af dem er forårsaget af den negative virkning af ydre faktorer under graviditeten, andre har genetiske natur fortrinsvis. Differentiering af arvelige og medfødte sygdomme er ikke arvelig, har meget vigtig praktisk værdi at forudsige i denne afkom familie.