Diagnóstico de trastornos monogénicos
Los defectos monogénicos( determinados por un gen) se observan con más frecuencia que los defectos cromosómicos. Diagnóstico de enfermedades
generalmente comienza con un análisis de los datos clínicos y bioquímicos, probando pedigrí( la persona que primero identificó defecto), tales como la herencia. Las enfermedades monogénicas pueden tener tipos de herencia autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada a X.Se han identificado más de 4,000 trastornos monogénicos.
Trastornos autosómicos dominantes. Llamado enfermedad hereditaria dominante, que se manifiesta en el estado heterocigótico, es decir, cuando sólo hay un gen anormal( alelo mutante).Para las enfermedades con herencia autosómica dominante, las siguientes características son características.
■ Cada persona afectada tiene uno de los padres( con la excepción de las mutaciones de novo).
■ En el afectado, está casada con un cónyuge sano, en promedio, la mitad de los niños está enfermo, y la segunda mitad también.
■ En niños sanos, los niños y nietos son saludables.
■ Hombres y mujeres se ven afectados con la misma frecuencia.
■ La enfermedad se manifiesta en cada generación.trastornos recesivos autosómicos
clínicamente manifiesta sólo en el estado homocigoto, es decir, en la presencia de mutaciones en ambos alelos del locus genético. Para las enfermedades con un tipo de herencia autosómica recesiva, las siguientes características son características.
■ niño enfermo nacido a fenotípicamente padres normales significa que el padre y la madre son heterocigotos para el gen anormal [se sorprenderá de un cuarto de sus hijos( homocigotos para el gen anormal), las tres cuartas partes - Salud( dos cuartos de heterocigotos, homocigotos para una cuarta parte del gen normal)].
■ Cuando el matrimonio condición recesiva del paciente y la persona con un genotipo normal todos sus hijos serán fenotípicamente sanos pero heterocigotos para el gen anormal.
■ Cuando el paciente matrimonio y medio portador heterocigoto de sus hijos están enfermos, la mitad de sana pero heterocigotos para el gen anormal.
■ Cuando dos pacientes con la misma enfermedad recesiva se casen, todos sus hijos estarán enfermos.
■ Hombres y mujeres se ven afectados con la misma frecuencia.
■ Los individuos heterocigotos son fenotípicamente normales, pero llevan una copia del gen mutante.
violaciones relacionadas con X.Dado que los genes defectuosos se encuentran en el cromosoma X, las manifestaciones clínicas y la gravedad de la enfermedad son diferentes en hombres y mujeres. Las mujeres tienen dos cromosomas X, para que puedan ser hetero u homocigotos para el gen mutante, por lo tanto, propensos a desarrollar la enfermedad en ellos depende de su recesiva / dominación. Los hombres tienen un solo cromosoma X, por lo que si bien hereda la enfermedad gen anormal se desarrolla, en todos los casos, independientemente del gen defectuoso recesivo o dominante.
Las siguientes características son características para la herencia dominante ligada a X.
■ Los hombres afectados transmiten la enfermedad a todas sus hijas, pero no a sus hijos.
■ Las mujeres heterocigotas transmiten la enfermedad a la mitad de sus hijos independientemente de su sexo.
■ Las mujeres homocigotas transmiten la enfermedad a todos sus hijos.
Las siguientes características son características para la herencia recesiva ligada a X.
■ Casi exclusivamente los hombres están enfermos.
■ La mutación siempre se transmite a través de una madre heterocigota, que es fenotípicamente saludable.
■ Un hombre enfermo nunca transmite una enfermedad a sus hijos.
■ Todas las hijas de un hombre enfermo serán portadoras heterocigotas.
■ Mujer portadora transmite la enfermedad de la mitad de sus hijos, ni de sus hijas no sufrirá malos, pero la mitad de ellos serán los portadores.
Para el diagnóstico de enfermedades hereditarias monogénicas, se usan métodos de diagnóstico directo e indirecto de ADN.El uso de métodos de diagnóstico directo es posible solo para genes clonados con una secuencia de nucleótidos conocida de ADN codificado de longitud completa. Cuando se usan métodos directos( sondas de ADN, PCR), el objetivo del análisis molecular es el gen en sí, más precisamente la mutación de este gen, cuya identificación constituye la principal tarea de investigación. El uso de este enfoque es especialmente eficaz en presencia de información precisa sobre la naturaleza, frecuencia y localización de las mutaciones más comunes( frecuencia dominante) de los genes correspondientes. La principal ventaja del método directo es una precisión alta, hasta el 100% del diagnóstico.
Sin embargo, existe un gran número de enfermedades hereditarias monogénicas para las cuales no se establecen mutaciones o no se han encontrado mutaciones importantes( principales, más frecuentes) en las poblaciones estudiadas. Además, en casi todas las enfermedades monogénicas, además de las principales mutaciones, existen numerosas mutaciones menores( raras).Finalmente, siempre existe la posibilidad de la presencia de mutaciones desconocidas en el paciente, lo que no permite el uso de métodos directos. En tales casos, se utilizan métodos indirectos( indirectos) de diagnóstico molecular. El enfoque indirecto se basa en la identificación de marcadores polimórficos del gen ligado, que dan efecto para identificar cromosomas que portan el gen mutante en familias con alto riesgo, es decir, los padres del paciente y su familia inmediata.
La mayoría de los defectos monogénicos más comunes se manifiestan por trastornos metabólicos. Por lo tanto, la siguiente clasificación de enfermedades metabólicas hereditarias monogénicas fue desarrollada y recomendada para su uso por el grupo científico de la OMS.
■ Trastornos hereditarios del metabolismo de aminoácidos.
■ Trastornos hereditarios del metabolismo de los carbohidratos.
■ Trastornos hereditarios del metabolismo de los lípidos.
■ Trastornos hereditarios del intercambio de esteroides.
■ Disturbios hereditarios en el intercambio de purinas y pirimidinas.
■ Trastornos hereditarios del reemplazo del tejido conectivo.
■ Trastornos hereditarios del intercambio de hemo y porfirinas.
■ Trastornos metabólicos hereditarios en los eritrocitos.
■ Trastornos metabólicos hereditarios.
■ Trastornos hereditarios del metabolismo de la bilirrubina.
■ Trastornos hereditarios de absorción en el tracto digestivo.