Slimības, kas saistītas ar heme un porfirīna metabolisma traucējumiem

talasēmija - heterogēno grupu ģenētisku slimību, kas saistītas ar pavājinātu normālu Hb sintēzes polipeptīdu ķēdēm.Šīs novirzes rezultātā attīstībā hipohromā microcytic anemias dažādu smagumu. Samazināšana sintēzes a-globin ķēdes izraisa talasēmija, p-ķēdes - p-talasēmijas. Cilvēkam, divas identiskas a-globin gēnu katrā hromosomā 16. un vienu P-globin gēna hromosomā 11.

vairumā gadījumu izraisa-talasēmija dzēšanu gēnu, kas kontrolē sintēzi-globin ķēdēm. No-talasēmiju smagums ir saistīta ar skaitu dzēšanas gēniem. Viena gēna dzēšana nav klīniski skaidra. Ja iespējams dzēšana diviem gēniem ar samazināta gaismas anēmija MCV.Hb elektroforēzes rezultāti ir normāli. Diagnostikas noteikšanai izmanto DNS diagnostikas metodes. Kad 3 gēni zaudējums anēmija no dažāda smaguma ar saturu Hb 70-90 g / l. HBH elektroforēze atklāj dzēšanu visu četru gēnu rezultātiem nav savienojamas ar dzīvību hydrops fetalis.

P-talasēmija( * 141900, 11p15.5, vairāk nekā 90% no talasēmiju) izraisa nenormāla gēnu izpausmi p-globin ķēdē.Zema P-talasēmija notiek personu heterozigotām par patoloģisku gēnu. Lielākā daļa no šiem klīniskām izpausmēm ir klāt, tomēr atklāt hypochromia sarkano asins šūnu un kritumu MCV.Diagnoze podtverzhdaotsya Hb veicot elektroforēzi( augsts HbA2 saturu un / vai HBF).Lielākā daļa p-talasēmija( Cooley ir anēmija) attīstās indivīdiem homozigotas par patoloģisku gēnu. Jau pirmajā dzīves gadā attīstās smagas hipohromā microcytic anēmija.Ārstēšana ietver regulāras asins pārliešana saistībā ar ieviešanu dzelzs saistošas ​​medikamentiem vai kaulu smadzeņu transplantācija.

Porfīrs - grupa no neviendabīgu, galvenokārt iedzimtas slimības, kas balstās uz traucējumiem heme biosintēzi un uzkrāšanos porfirīnus organisma un / vai to prekursoru.

heme sintēze notiek 8 posmiem, no kuriem katrs ir nepieciešams noteikts fermentu. Galvenais uzdevums spēlē pirmā posma fermenta - aminolevulīnskābe sintetāzes, regulēšana savu darbību ierobežo ātrumu sintēzi hēma. Reibumā faktoru pamudinātu šā enzīma aktivitāti var palielināt par 5-6 reizes, un par uzkrāšanos gala produkta( haem) ir samazināts.

Form deficīts porfīrija nosaka vienu no 8 īpašos enzīmu heme sintēzes ķēdē.Fermentatīvā vienība jebkurā līmenī šajā ķēdē noved pie samazināšanos par summu heme rada paaugstinātu aktivitāti un aminolevulīnskābes sintāzi. Tā rezultātā sintēzes produkti uzkrājas pirms ķēdes bloķētās daļas.

Atkarībā no tā, kur ir paaugstināts ražošanu un uzkrāšanu porfirīniem un to prekursoru, aknu porfīrija un sadalīts Eritropoētisko. Vairumā gadījumu, fermentatīvā defekts ir izteikts visos audos, tādēļ pareizāk runāt tikai galvenokārt iesaistīts procesā vai aknu, kaulu smadzenēs. References vērtības Porfirīns koncentrācijas ir parādīti tabulā. .

tabula Reference vērtības porfirīna koncentrāciju asinīs [Henry JD, 1996]

Table Reference vērtības porfirīna koncentrāciju asinīs [Henry JD, 1996]

klīniskā kurss sadalīts akūtu porfīriju( Nak, iedzimta coproporphyriaet al.) un hronisks( iedzimta porfīrija, aknu porfīrija ādas uc).Visizplatītākais variants

- CPE( biežums - aptuveni 1:30 000), kas saistīta ar mazspēju hydroxymethylbilane sintāzes, porfobilinogēna dezamināze vai uroporfirogen sintetāzes( * 176000, 11q23.3, gēnu defektiem HMBS, PBGD, UPS).

ir 70-90% no pārvadātājiem neparasta gēna nekad manā dzīvē nebija nekādu klīniskās izpausmes. Citos gadījumos slimība izpaužas ar akūtu vēdera sāpes, bojājumi perifēro( polineiropātiju) un centrālā( krampji, epilepsijas lēkmes, delīrijs, halucinācijas), nervu sistēmas izraisīto veicot vairākus narkotiku un hormonālo medikamentu, bet arī dažādu spriegumu, kas var būt letāls( CFRapmēram 60%).OPP attiecas uz akūtas aknu porfīrijas grupu.

varbūtējs diagnosticēta akūta porfīrija var veikt, pamatojoties uz izskatu krāsotu urīnu uzbrukuma laikā( no nedaudz rozā līdz sarkanīgi brūns).Rozā urīna krāsa ir saistīts ar augstu saturu porfirīniem tajā, un sarkano brūni - pro-toporfirina klātbūtne porfobilinogēna produktu degradāciju. Lai apstiprinātu diagnozi veic sarežģītu bioķīmisko un ģenētisko izpēti.

Pirmajā stadijā

pārbaudīt urīnā klātbūtnē tajā pārsniegšanu RUFP-bilinogena - kvalitatīvās skrīninga testu ar Ehrlich reaģentu vai reakcijas

58-aminolevulīnskābes( 5-ALA).Porfobilinogēns, reaģējot ar Ehrlich reaģentu, skābā šķīdumā veido krāsainu rozā sarkano krāsu.Šis tests gandrīz vienmēr ir pozitīvs akūtu porfīrijas uzbrukumu gadījumā, un tikai retos gadījumos tas ir nepareizi pozitīvs. Negatīvā testa rezultāts neļauj izslēgt akūtas porfīrijas diagnostiku. Tas ir vairāku iemeslu dēļ: urīnā var būt inhibējošas vielas, kas izraisa kļūdaini negatīvu rezultātu;porfobilinogēna koncentrācijas palielināšanās var būt nenozīmīga( zem metodes jutīguma robežas);porfobilinogēna ekskrēcija var strauji samazināties un normalizēties dažu dienu laikā pēc akūtas uzbrukuma.Šajā sakarā, viss ir pozitīvi un dažas negatīvas( ja īpaši klīniskā aina slimības) testu rezultātiem, ir jāapstiprina ar kvantitatīvai noteikšanai porfobilinogēna urīnā.Ņemot vērā, ka dažos gadījumos, pirmais RFP strauji pieaug saturs 5-ALA, ir nepieciešams arī klīniskos simptomus un negatīvajiem paraugiem porfobili Nogent-pētījumu 5-ALA.

Parasti porfobilinogēna koncentrācija urīnā ir mazāka par 2 mg / l. Saņemot ar kvantitatīvās noteikšanas parastos ilgtermiņa fobilinogena porfīriju urīnā kā cēloni akūtu simptomu vairumā gadījumu rezultātu var pamesta. Pacientiem ar palielinātu koncentrāciju PHB urīnā ir diagnosticēta "akūta porfīrija", lai turpinātu veikt pētījumus par diferenciāldiagnostikas OPP un cita veida akūta porfīrija.Šajā nolūkā tiek izmantota kopējo porfirīnu definīcija izkārnījumos.

Parasti kopējo porfirīnu koncentrācija izkārnījumos ir mazāka par 200 mmol / kg sausas izkārnījumos. Parastā porfīrīnu koncentrācija izkārnījumos apstiprina OPP diagnozi. Ar mainīgo porfīriju un iedzimto protoporfiju šī koncentrācija palielinās vairākas reizes.

Tādējādi, diagnoze Nak akūtā slimības kursa laikā var noteikt, pamatojoties uz paaugstinātu koncentrācijas porfobili-nogena urīnā un normālā saturu porfirīnus vispārējās ekskrementi. Non-akūta un asimptomātiskiem palielināja satura RUFP-bilinogena urīnā konstatēto tikai 30% pacientu OPP.Šādos gadījumos ir nepieciešams veikt porfobilinogēna deamināzes aktivitātes pētījumu eritrocītos.

porfobilinogēna dezamināze - citoplazmas ferments, kas katalizē kondensāciju četru molekulām porfobilinogēna lai veidotu lineāru tetrapyrrole. Fermentu eksistē divas izoformas, no kuriem viens ir raksturīgi sarkano asins šūnu un citu šūnu atrodami gandrīz visos audos. Parasti aktivitāte porfobilinogēna dezaminocisteinil-PS in eritrocītu - 5,8-11,7 nmol / s / l [N. Tietz, 1997].Apmēram 90% pacientu ar OPP enzīmu aktivitāti eritrocītos tiek samazinātas 2 reizes. Aptuveni 5% no pacientiem porfobilinogēna dezamināze darbība var būt robežās normāliem rādītājiem sakarā ar pārklāšanās no fermenta aktivitātes līmeņa normāla un PPOs.Šādos gadījumos precīzu diagnozi var veikt tikai, izmantojot molekulārās ģenētiskās metodes. Informētības dažādas diagnostikas metodes Nak

atkarībā no slimības periodā tiek uzrādīts Tabula A-10-7, un Fig.tiek sniegts algoritms slimības diagnosticēšanai. Gēna porfobilīna-deamināzes gēns lokalizēts uz hromosomu 11( 11q23-11kter).Mutāciju noteikšanai pacientu limfocītu DNS tiek pārbaudīts ar PCR, sekvencēšanu vai RFLP analīzi.

AttēlsPacientu ar domājamu porfīrijas

izmeklēšanas algoritms. Att. Algoritms novērtēšanai pacientiem ar aizdomas porfīrija

tabula Informativnost atšķirīgs CPE diagnostikas metodēm, ir atkarīgi no slimības

tabulā Tipiski bioķīmiskās izmaiņas, kas saistītas ar porfirīna vielmaiņas traucējumiem [Henry J. D., 1996]

Notes: UE - uroporphyrin;KP - kopoporfirīns;PP - protoporfirīns;5-ALA-58-aminolevulīnskābe;PBG - porfobilinogēns;T - palielinājums;TT - ievērojams pieaugums;H ir norma.

Piezīmes: UE - uroporfirīns;KP - kopoporfirīns;PP - protoporfirīns;5-ALA - 58-aminolevulīnskābes;PBG - porfobilinogēns;T - palielinājums;TT - ievērojams pieaugums;H ir norma.