Mutações cromossômicas
Existem dois principais tipos de mutações cromossômicas: mutações cromossômicas numéricas e mutações cromossômicas estruturais. Por sua vez, as mutações numéricas são divididas em aneuploidia, quando as mutações são expressas na perda ou aparência de um ou mais cromossomos adicionais, e a poliploidia, quando o número de conjuntos haploides de cromossomos aumenta. A perda de um dos cromossomos é chamada de monosomia e o surgimento de um cromossomo adicional em qualquer par de cromossomos - trissomia. As mutações cromossômicas estruturais são representadas por translocações, deleções, inserções, inversões, anéis e isocromossomas. Mutações cromossômicas numéricas
Trissomia. A trissomia é a aparência no cariotipo de um cromossomo adicional. O exemplo mais famoso de trissomia é a doença de Down, que é freqüentemente chamada de trissomia no cromossomo 21. O resultado da trissomia no cromossomo 13 é a síndrome de Patau e no cromossomo 18 - síndrome de Edwards. Todas essas trisomias são autossômicas. Outra trissomia em autossomos não é viável, morre no útero e, aparentemente, é perdida sob a forma de abortos espontâneos. Viabilidade são indivíduos com cromossomos sexuais adicionais. Além disso, as manifestações clínicas de cromossomas adicionais X ou Y podem ser bastante insignificantes.
Normalmente, a trissomia ocorre devido a uma violação da discrepância entre os cromossomos homólogos na anafase da meiose I. Como resultado, ambos os cromossomos homólogos caem em uma célula filha, e nenhum dos cromossomos bivalentes entra na segunda célula filha.Às vezes, no entanto, a trissomia pode ser o resultado de uma ruptura da divergência de cromátides da irmã na meiose II.Neste caso, dois cromossomos absolutamente idênticos caem em um gamete, o que, no caso de sua fertilização com esperma normal, dará um zigoto trisômico. Este tipo de mutações cromossômicas que levam à trissomia são chamadas de não divergência de cromossomos. As trissomias autossômicas surgem da não-divergência dos cromossomos, que é observada predominantemente na oogênese, mas também na espermatogênese, a não-dissociação dos autossomos também pode ser. A não-disjunção de cromossomos também pode ocorrer nos estágios iniciais de esmagamento de um ovo fertilizado. Neste caso, existe um clone de células mutantes no corpo que pode capturar mais ou menos órgãos e tecidos e às vezes dá manifestações clínicas semelhantes às observadas na trissomia comum.
Os motivos da não-disjunção dos cromossomos não são claros. O fato bem conhecido da conexão entre a não-dissociação de cromossomos( especialmente o cromossomo 21) e a idade da mãe ainda não possui interpretação inequívoca.
Monosomia .A ausência de qualquer autômato é na maioria dos casos incompatível com o desenvolvimento normal e leva a abortos espontâneos precoce. Uma exceção muito rara é a monosomia no cromossomo 21. A monosomia pode ser o resultado da não-disjunção cromossômica ou perda do cromossomo durante o movimento para o pólo celular na anafase.
Aneuploidia nos cromossomos sexuais. A monosomia por cromossomos sexuais leva à formação de um organismo com um cariotipo de CW, cuja manifestação clínica é a síndrome de Turner. Em 80% dos casos, a monossemia do cromossomo X é o resultado da meiose no pai( não separação dos cromossomos X e Y).A maioria dos X-zigotos morrem no útero.
A trissomia nos cromossomos sexuais pode ser de três tipos - com o cariotipo 47, XXY, 47, XXX e 47, XYY.A trissomia 47, XXY é conhecida como síndrome de Klinefelter. Em cerca de 50% dos casos, a causa da síndrome é a não-dissociação dos cromossomos X na oogênese, os outros 50% dos casos são atribuídos à não divergência dos cromossomos X e Y da espermatogênese. Cerca de 50% dos embriões com esse cariotipo são abortados. A trissomia 47, XXX é na grande maioria dos casos, o resultado da não discrepância dos cromossomos na gametogênese da mãe. Em contraste, Trimosia 47, XYY ocorre como resultado do distúrbio da meiose na gametogênese do pai. Esta desordem só pode ocorrer na meiose II devido à não divergência dos cromossomos Y. Trissomia 47, XXX e 47, XYY ocorrem na freqüência de 1: 1000 em mulheres e homens, respectivamente, apresentam alterações fenotípicas relativamente pequenas e geralmente são encontradas na forma de achados aleatórios.
Polyploidy de .As células poliplóides contêm um conjunto haploide triplo ou quádruplo de cromossomos. Nos seres humanos, a triploidia às vezes é encontrada em abortos espontâneos, vários casos de nascimentos vivos também são conhecidos, mas os pacientes morreram no primeiro mês de vida. A triploidia pode ser causada por uma violação da divergência meiótica de todo o conjunto de cromossomos na meiose de células sexuais femininas ou masculinas. Como resultado, o óvulo ou o esperma são diploides. Como mecanismo de triploidia, também é considerada a possibilidade de fertilização de ovos com dois espermatozóides. No caso em que a triploidia é devida ao conjunto diploide paterno de cromossomos, ocorre uma degeneração placentária da placenta, a chamada deriva da bexiga.
Mutações cromossômicas estruturais
As mutações estruturais dos cromossomos podem ocorrer apenas como resultado da ruptura cromossômica seguida da reunificação, acompanhada de uma violação da configuração inicial dos cromossomos. Tais mutações podem ser equilibradas ou desequilibradas. Com mutações cromossômicas equilibradas, não há perda ou excesso de material genético, portanto não apresentam manifestações fenotípicas, exceto nos casos em que, como resultado da ruptura cromossômica, aparece um gene funcionalmente importante no local da ruptura. Ao mesmo tempo, gametas desequilibradas pelo conjunto de cromossomos podem ser formadas em portadores de mutações cromossômicas equilibradas e, como resultado, no feto, resultante da fertilização com um gamete, o conjunto cromossômico também será desequilibrado. Com um conjunto cromossômico desequilibrado, o feto desenvolve manifestações clínicas severas de patologia, geralmente sob a forma de um complexo de malformações congênitas.
Deletions. Eliminação significa perda da região cromossômica. As deleções do terminal ocorrem quando, como resultado de uma única ruptura no cromossomo, o próprio cromossomo é encurtado, e o fragmento geralmente é perdido na próxima vez que a célula se divide. As deleções remanescentes, chamadas de intersticial, surgem como resultado de duas descontinuidades no cromossomo. A eliminação da região cromossômica provoca monosomia ao longo deste site, que, em geral, é letal. Acredita-se que a eliminação de mais de 2% do material cromossômico do conjunto haplóide será letal. Ao mesmo tempo, algumas síndromes de exclusão são compatíveis com a vida. Estes incluem síndrome de Wolf-Hirschhorn e síndrome de grito de gato.
Duplicações de .A duplicação é uma duplicação da porção de DNA, e a duplicação de uma parte do material cromossômico envolvido na translocação também pode ocorrer. As microduplicações também podem ser o resultado de cruzamento desigual em cromossomos homólogos. Geralmente, as duplicações não levam à aparência de anomalias de desenvolvimento tão pronunciadas como deleções.
Translocations. A translocação refere-se à transferência de material genético de um cromossomo para outro. Se as descontinuidades ocorrem simultaneamente em dois cromossomos e estes últimos são trocados pelos segmentos livres formados, então essas translocações são chamadas translocações recíprocas. Neste caso, o cariotipo permanece representado por 46 cromossomos, e a translocação só pode ser detectada por uma análise detalhada dos cromossomos. As translocações recíprocas geralmente não são acompanhadas de manifestações fenotípicas. As translocações recíprocas levam à formação de gametas desequilibrados quando sofrem meiosis. Geralmente, as duas possibilidades seguintes são realizadas: duas normais caem em um gamete, e as outras duas translocadas( esse tipo de discrepância é chamado de alternativa) do cromossomo, e em ambos os gametas um normal e um translado cromossomo entrado. No segundo caso, são possíveis duas combinações de cromossomos normais e translocados. Teoricamente, todos os 4 tipos de discrepância devem ser realizados com a mesma probabilidade.
Um tipo especial de translocações recíprocas são as chamadas translocações de Robertson. Neste caso, as descontinuidades nos dois cromossomos acrocêntricos estão localizadas na região do centrómero ou na vizinhança imediata delas. Os ombros longos dos cromossomos se fundem e os curtos estão perdidos. Uma vez que os ombros curtos de cromossomos acrocêntricos contêm genes rRNA, a perda deles não aparece, uma vez que várias cópias desses genes também estão contidas em outros cromossomos acrocêntricos. Portanto, a translocação Robertsoniana é funcionalmente equilibrada. No cariotipo, o número de cromossomos diminui para 45. Tal como acontece com as translocações recíprocas, o risco de formação de gametas desequilibrados está relacionado à forma como ocorre a meiose em portadores da translocação Robertsoniana.
Os tipos de gametas6 são possíveis como resultado dos diferentes métodos de divergência cromossômica envolvidos na translocação Robertson:
1) gametas com cromossomos normais;
2) gametas complementares com translocação Robertson( ambos os tipos de gametas são equilibrados);
3) gametas que transportam um cromossomo normal e translocado;
4) gametas que transportam o segundo cromossomo normal e translocado;
5) gametes que transportam apenas um cromossomo normal;
6) gametas que transportam apenas o segundo cromossomo normal.
No caso em que a translocação Robertsoniana é o resultado da fusão de braços longos dos cromossomos 21, todos os gametas serão desequilibrados. Em uma família em que um dos pais é o portador de tal translocação, todas as crianças terão a doença de Down. Inserções
. Quando um segmento de um cromossomo é transferido e inserido em outro cromossomo, esse rearranjo é chamado de inserção. Para que ocorra uma inserção, são necessárias pelo menos 3 quebras de cromossomos. Uma vez que a inserção não perde ou adiciona material genético novo, tal reestruturação é considerada equilibrada. No entanto, em portadores de tal inserção, 50% de gametas serão desequilibrados, pois levarão o cromossomo com deleção ou inserção. Como resultado, serão formados zigotos com monossomia parcial ou trissomia parcial. Inversão
. Uma inversão é chamada de mutação cromossômica, quando após duas quebras em um cromossomo o segmento do cromossomo localizado entre as pausas gira 180 ° e assume uma posição invertida. Se um centrómero entra no segmento invertido, então essa inversão é chamada pericêntrica, e se a inversão do segmento cromossômico ocorrer dentro de um braço, a paracêntrica. Com a inversão, não há perda de material genético, exceto quando a ruptura do cromossomo pode afetar um gene funcionalmente importante. Portanto, os portadores de ambos os tipos de inversões não apresentam, como regra, sintomas patológicos. Além disso, algumas inversões, como a inversão pericêntrica no cromossomo 9, ocorrem como um sintoma normal com uma freqüência bastante alta em alguns grupos étnicos. Tal como acontece com outros rearranjos equilibrados, as inversões na meiose podem levar à formação de gametas desequilibrados.
Isochromosomes. Os isquromossomas surgem quando o centrómero não está dividido longitudinalmente, mas transversalmente. Como resultado, um dos ombros está perdido e o segundo é dobrado. Na maioria das vezes, é detectado um isocromossoma composto de braços longos do cromossomo X. Nesse caso, os indivíduos portadores de um isocromossoma X apresentam manifestações da síndrome de Shereshevsky-Turner.
Cromossomos de anel. Este tipo de mutação cromossômica ocorre quando as rupturas são observadas em ambos os ombros de um cromossomo. Os fragmentos acentricos são perdidos e a parte central do cromossomo fecha-se no anel. Se esse cromossoma de anel for formado a partir de um autômato, então, devido à falta de uma proporção significativa do material genético deste cromossomo, o jogo e o cigoto são desequilibrados, o que deve levar a uma perda precoce do embrião com o cromossomo do anel. Se o embrião for formado, então o cromossomo do anel tende a ser perdido durante a divisão mitótica das células. Como conseqüência, há um mosaicismo devido à presença nas células do cromossomo do anel.