Doenças hereditárias

O desenvolvimento de cada indivíduo é o resultado da interação de fatores genéticos e externos. Um conjunto de genes humanos é estabelecido durante a fertilização e, em seguida, juntamente com os fatores ambientais, determina as características do desenvolvimento. A totalidade dos genes do organismo foi chamado de genoma. O genoma como um todo é muito estável, mas sob a influência da mudança das condições ambientais, podem ocorrer mutações nele.

As unidades principais da hereditariedade são genes( seções da molécula de DNA).O mecanismo de transmissão de informações hereditárias baseia-se na capacidade de DNA para autoduplicação( replicação).O DNA contém um código genético( um sistema para registrar informações sobre a localização de aminoácidos em proteínas usando uma sequência de nucleótidos em DNA e RNA de informação), que determina o desenvolvimento e o metabolismo das células. Os genes estão localizados em cromossomos, elementos estruturais do núcleo celular, contendo DNA.O lugar ocupado por um gene é chamado de locus. Doenças monogênicas

- monolocus, doenças poligênicas( multifatoriais) - multilocus.

Os cromossomos( visíveis nas estruturas bacilares do microscópio de luz nos núcleos das células) consistem em muitos milhares de genes. Nos seres humanos, cada célula somática, isto é, não-sexual, contém 46 cromossomos, representados por 23 pares. Um dos pares - os cromossomos sexuais( X e Y) - determina o sexo do indivíduo. Nos núcleos das células somáticas em fêmeas tem dois cromossomas X, machos - um cromossoma X e um cromossoma Y. Os cromossomas sexuais de homens heteróloga: cromossoma X maior número de genes contidos na mesma, como o responsável pela determinação do sexo, e de outros sinais do organismo;O cromossomo Y é pequeno, tem uma forma diferente do cromossomo X e carrega principalmente os genes que determinam o sexo masculino. As células contêm 22 pares de autossomos.cromossomas humanos Autosomal são separados em 7 grupos: um grupo( 1-, 2-, 3-pares de cromossomas) e B( 4, 5 pares-I), C( 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11º, 12º pares, bem como o cromossomo X, de tamanho semelhante aos cromossomos 6 e 7), D( 13, 14, 15º pares), E( 16-, 17-, 18-), F( 19, 20 pares de pares), G( 21, 22 pares e cromossomo Y).

Os genes são dispostos linearmente ao longo dos cromossomos, cada gene que ocupa um lugar estritamente definido( locus).Os genes que ocupam loci homólogos são chamados de alélicos. Cada pessoa tem dois alelos do mesmo gene: um em cada cromossomo de cada par, com a exceção da maioria dos genes nos cromossomos X e Y em homens. Naqueles casos em que as regiões homólogas do cromossoma que são os mesmos alelos sugere homozigotia, e, quando contêm diferentes alelos do mesmo gene, é habitual para falar de heterozigosidade deste gene. Se o gene( alelo) mostra seu efeito, sendo presente apenas em um cromossomo, é chamado de dominante. Um gene recessivo aparece apenas se estiver presente em ambos os membros do par cromossômico( ou em um único cromossomo X em homens ou em mulheres com genótipo X0).O gene( e seu sinal correspondente) é chamado de X-linked se estiver localizado no cromossomo X. Todos os outros genes são chamados de autosômicos.

Distinguir entre o tipo dominante e o tipo recessivo de herança. Com a herança dominante, o sintoma se manifesta em estados homozigotos e heterocigotos. Na herança recessiva fenotípica( uma coleção de sinais externos e internos de um organismo), as manifestações são observadas apenas no estado homozigótico, enquanto estão ausentes quando heterocigotos.É também possível um tipo de herança dominante ou recessiva ligada ao sexo;Assim, os traços associados a genes localizados em cromossomos sexuais são herdados.

Com doenças predominantemente hereditárias, várias gerações de uma família são geralmente afetadas. Se herança recessiva na família por um longo tempo pode ser escondido heterozigotos portadores do gene mutante, em relação com os quais as crianças doentes podem ser nascidas de pais saudáveis, ou até mesmo em famílias onde várias gerações da doença está ausente.

As mutações genéticas são a base de doenças hereditárias. Compreender as mutações é impossível sem uma compreensão moderna do termo "genoma".Atualmente, o genoma é considerado como um

simbiótico multi-genômicoDesign

, constituído por elementos obrigatórios e opcionais. A base de elementos obrigatórios são os loci estruturais( genes), cujo número e localização no genoma são bastante constantes. Os genes estruturais representam cerca de 10-15% do genoma. O termo "gene" inclui a região transcrita: exões( a região de codificação real) e intrões( não codificação, site de compartilhamento de exões);e as seqüências flanqueadoras são a sequência líder anterior ao início do gene e a região não transposta da cauda. Elementos opcionais( 85-90% do genoma inteiro) são DNA que não traz informações sobre a sequência de aminoácidos das proteínas e não é estritamente obrigatório. Este DNA pode participar da regulação da expressão gênica, realizar funções estruturais, aumentar a precisão do emparelhamento e recombinação homóloga e facilitar a replicação bem sucedida de DNA.A participação de elementos facultativos na transmissão hereditária de características e a formação de variabilidade mutacional já foi comprovada. Essa estrutura complexa do genoma determina a variedade de mutações genéticas.

No sentido mais amplo, uma mutação é uma mudança estável e herdada no DNA.As mutações podem ser acompanhadas por mudanças visíveis na estrutura dos cromossomos durante a microscopia: supressão - prolapso da região cromossômica;duplicação - duplicação da região cromossômica, inserção( inversão) - ruptura da região cromossômica, rotação de 180 ° e conexão ao local de ruptura;translocação - separação de um site de um cromossomo e seu anexo a outro. Tais mutações têm o maior efeito prejudicial. Em outros casos, as mutações podem consistir em substituir um dos nucleótidos de purina ou pirimidina de um único gene( mutações pontuais).Tais mutações incluem: mutações missense( mutações com mudança de significado) - substituição de nucleótidos em codões com manifestações fenotípicas;mutações sem sentido( sem sentido) - substituições de nucleótidos nas quais são formados os codões de terminação, como resultado, a síntese da proteína codificada pelo gene termina prematuramente;mutação splice-syng - substituição de nucleotídeos na junção de exões e intrões, o que leva à síntese de moléculas de proteínas alongadas.

Foi recentemente descoberta uma nova classe de mutações - mutações dinâmicas ou mutações de expansão associadas à instabilidade do número de repetições de trinucleótidos em partes de genes funcionalmente importantes. Muitas repetições de trinucleótidos localizadas nas regiões transcritas ou reguladoras de genes são caracterizadas por um alto nível de variabilidade da população, dentro do qual os transtornos fenotípicos não são observados( isto é, a doença não se desenvolve).A doença se desenvolve apenas quando o número de repetições nesses locais excede um determinado nível crítico. Tais mutações não são herdadas de acordo com a lei de Mendel.

Assim, doenças hereditárias de são doenças causadas por danos ao genoma de uma célula que podem afetar todo o genoma, cromossomos separados e causar doenças cromossômicas, ou afetar genes individuais e causar doenças genéticas.

Todas as doenças hereditárias são divididas em três grandes grupos [Berkow R., 1997]:

■ monogênico;

■ poligênico ou multifatorial, em que as mutações de vários genes e fatores não genéticos interagem;

■ anormalidades cromossômicas, ou anormalidades na estrutura ou número de cromossomos.

Doenças relacionadas aos dois primeiros grupos são muitas vezes chamadas de genética e a terceira - doenças cromossômicas( Tabela).Tabela

Classificação de doenças hereditárias

cromossômica Anomalias no número de cromossomos sexuais:

- síndrome de Shereshevsky-Turner;

- síndrome de Klinefelter;

- síndrome de trissomia X;

- síndrome 47, XYY Autosom:

- doença de Down;

- síndrome de Edwards;

- síndrome de Patau;

- trissomia parcial 22

Anormalidades cromossômicas estruturais: síndrome de grito catnip

;Síndrome de supressão

4p;síndromes de microdeleções de genes

vizinhos Monogênicos

Autosomais dominantes: síndrome de Marfan;doença de von-Lelbrand;

anemia de Minkowsko-go-Choffar e outros Autossais recessivos:

- fenilcetonúria;

- galactosemia;

- fibrose cística, etc. recessivo ligado ao X:

hemofilia A e B;A miopatia de Duchesne;

X-linked dominante:

- Rickets resistentes à vitamina D;

- cor castanha do esmalte do dente e outros

multifactorial( poligénica)

SNC: algumas formas de epilepsia, esquizofrenia, etc. reumatismo cardiovascular, hipertensão, aterosclerose e outras pele

: dermatite atópica, psoríase, etc. ... respiratóriasistema: asma, alérgica ALVE-Olite etc sistema urinário: . urolitíase, enurese, etc. sistema digestivo:. . úlcera péptica, colite ulcerativa, etc

doença cromossómico pode ser devido a Anomen quantitativacromossomas Iyami( mutações do genoma), bem como anormalidades estruturais dos cromossomas( aberrações cromossómicas).Clinicamente quase todas as doenças cromossómicas violação manifesta de desenvolvimento intelectual e múltipla congênita, muitas vezes incompatível com a vida.

As doenças monogênicas se desenvolvem devido ao dano a genes individuais. Para a maioria das doenças monogénicas incluem doenças hereditárias metabólicas( fenilcetonúria, galactosemia, mucopolissacaridoses, fibrose cística, ACS glicogenoses et al.).Monogênicas doenças hereditárias, de acordo com as leis da herança mendeliana e tipo pode ser classificada em autossômica dominante, autossômica recessiva e ligada ao cromossomo X.

doenças multifatoriais são poligênica, necessária para a sua influência desenvolvimento determinados fatores ambientais. Os sinais comuns de doenças multifatoriais são os seguintes.

■ Alta freqüência entre a população.

■ Forte polimorfismo clínico.

■ Semelhança de manifestações clínicas em um proband e parentes próximos.

■ Diferenças de idade e gênero.

■ Início prévio e algum aumento nas manifestações clínicas nas gerações descendentes.

■ Eficiência terapêutica variável de drogas.

■ similaridade e outras manifestações clínicas da doença na família imediata e um probando( coeficiente de hereditariedade para doenças multifactoriais exceder 50-60%).

■ Legislação Miserável das leis de herança Mendel.

para a prática clínica é importante para compreender a essência do termo "malformações congénitas", que podem ser únicas ou múltiplas, hereditária ou esporádica. Por doenças hereditárias não pode ser atribuído essas doenças congénitas que ocorrem em períodos críticos da embriogênese expostas a factores ambientais adversos( física, química, biológica, e outros.) E não herdado. Um exemplo de uma tal patologia pode ser cardiopatias, os quais são muitas vezes causadas por efeitos patológicos em Indicadores do período cardíaco( I trimestre), por exemplo por infecção virai, trópico para os tecidos que formam o coração;síndrome alcoólica fetal, o desenvolvimento de anomalias do membro, aurículas, rim, tracto digestivo e outros. Em tais casos, os factores genéticos formar única predisposição genética ou aumento da susceptibilidade para a acção de certos factores ambientais. De acordo com a OMS, anormalidades do desenvolvimento estão presentes em 2,5% de todos os recém-nascidos;1,5% deles são causados ​​pelo efeito adverso de factores exógenos durante a gravidez, outros têm natureza genética de preferência. Diferenciação de doenças hereditárias e congênitas não são herdadas, tem valor prático muito importante para prever nesta família progênie.