Sykdommer forbundet med nedsatt heme og porfyrin metabolisme

thalassemia - en heterogen gruppe av genetiske sykdommer assosiert med svekket normal Hb syntese av polypeptidkjeder. Disse feilene fører til utvikling av hypochromic microcytic anemier varierende alvorlighetsgrad. Reduksjon av syntesen av a-globin kjedene fører til en-talassemi, p-kjedene - p-thalassemi. Hos mennesker to identiske a-globin-genet på hvert kromosom 16, og en P-globin-genet på kromosom 11.

fleste tilfellene er forårsaket av a-thalassemi delesjon av genene som kontrollerer syntesen av a-globin-kjeder. Alvorlighetsgraden av a-talassemi er knyttet til antallet av delesjoner av genene. Sletting av ett gen er ikke klinisk tydelig. Når det er mulig delesjon av to gener med redusert lys anemi MCV.Resultatene av Hb elektroforese er normale. DNA-diagnosemetoder brukes til å etablere diagnosen. Når 3-gener tap anemi av varierende alvorlighet med innholdet av Hb 70-90 g / l. HBH elektroforese viser sletting av alle fire gener resultater uforenlig med rednings hydrops fetalis.

P-thalassemia( * 141.900, 11p15.5, over 90% av thalassemi) er forårsaket av abnorm genekspresjon i p-globin-kjeden. Lav P-thalassemi forekommer hos personer heterozygote for den unormale genet. De fleste av disse kliniske manifestasjoner er fraværende, men avslører hypokromi røde blodceller og en nedgang i MCV.Diagnose podtverzhdaotsya Hb ved å utføre elektroforese( høy HbA2 innhold og / eller HbF).De fleste p-thalassemi( Cooley anemi) utvikler seg i individer som er homozygote for den unormale genet. Allerede i første leveår utvikler alvorlig hypochromic microcytic anemi. Behandlingen innebærer regelmessige blodoverføringer i forbindelse med innføring av jernbindende stoffer eller benmargstransplantasjon.

porfyr - gruppe av heterogene, for det meste arvelige sykdommer, som er basert på forstyrrelser av heme biosyntese og akkumulering av porfyriner i organismen og / eller deres forløpere.

heme syntesen foregår i 8 trinn, som hver krever et bestemt enzym. Den sentrale rollen av den første fasen enzym - aminolevulinsyre-syntetase, regulering av dens aktivitet begrenser hastigheten av syntesen av hem. Under påvirkning av faktorer som induserer aktiviteten av dette enzym kan økes ved 5-6 ganger, og for oppsamling av det endelige produkt( haem) reduseres.

Form mangel porfyri bestemt en av de 8 spesifikke enzymer av hem-syntese kretsen. Enzymatisk enhet ved et nivå i denne kjeden fører til reduksjon i mengden av hem forårsaker økt aktivitet og aminolevulinsyre-syntase. Som et resultat akkumuleres synteseproduktene før den blokkerte delen av kjeden.

Avhengig av hvor det er økt produksjon og opphopning av porfyriner og deres forløpere, lever porfyri og delt inn erytropoetisk. I de fleste tilfeller er den enzymatiske defekten uttrykt i alle vev, og derfor mer riktig å snakke om bare av hovedsakelig involvert i prosessen eller lever eller benmarg. Referanseverdier porfyrin konsentrasjoner er vist i tabell. .

Tabell referanseverdier porfyrin-konsentrasjonen i blod [Henry JD, 1996]

Tabell referanseverdier porfyrin-konsentrasjonen i blod [Henry JD, 1996]

Det kliniske forløpet er delt i akutt porfyri( Nak, arvelig coproporphyriaet al.) og kronisk( medfødt porfyri, hepatisk porfyri kutan etc.).Den vanligste varianten

- CPE( frekvens - 1:30 000) forbundet med insuffisiens hydroxymethylbilane syntase, porphobilinogen deaminase eller uroporfirogen syntetase( * 176.000, 11q23.3, gendefekter HMBS, PBGD, UPS).

har 70-90% av bærere av den unormale genet har aldri i mitt liv ikke heve noen kliniske manifestasjoner. I andre tilfeller er sykdommen manifesterte angrep av akutt magesmerter, lesjoner i perifere( polynevropati) og sentrale( anfall, epileptiske anfall, delirium, hallusinasjoner) nervesystemet provosert ved å ta en rekke medikamenter og hormonelle stoffer, men også ulike påkjenninger, som kan være dødelig( CFRca 60%).OPP refererer til gruppen akutt hepatisk porfyri.

presumptive diagnose av akutt porfyri kan gjøres basert på utseendet av farget urin under et angrep( fra svakt rosa til rødaktig-brun).Rosa urin fargen skyldes et høyt innhold av porfyriner i den, og den rød-brun - en pro-toporfirina nærvær av porphobilinogen produktet degradering. For å bekrefte diagnosen blir utført kompliserte biokjemiske og genetiske studier.

I det første trinn

undersøke urin for tilstedeværelsen deri av et overskudd RUFP-bilinogena - kvalitativ screeningtest med Ehrlich-reagens eller

58-aminolevulinsyre( 5-ALA).Porphobilinogen, som reagerer med Ehrlichs reagens, danner et farget rosa rødt fargeprodukt i en sur løsning. Denne testen er nesten alltid positiv for akutte angrep av porfyri, og bare i sjeldne tilfeller er det falskt positivt. Det negative testresultatet tillater ikke å utelukke diagnosen akutt porfyri. Dette skyldes en rekke årsaker: urin kan inneholde hemmende stoffer som forårsaker et falsk-negativt resultat;En økning i konsentrasjonen av porphobilinogen kan være ubetydelig( under følsomhetsgrensen til metoden);utskillelsen av porphobilinogen kan raskt redusere og normalisere innen noen få dager etter et akutt angrep. I denne forbindelse, alle positive og noen negativ( om det spesielle sykdomsbildet for sykdommen) testresultatene må bekreftes ved kvantitativ bestemmelse av porphobilinogen i urin. Tatt i betraktning at i noen tilfeller, den første RFP kraftig øker innholdet av 5-ALA, er det nødvendig tilstedeværelse av kliniske symptomer og negative prøver for porfobili Nogent-en studie av 5-ALA.

Normalt er konsentrasjonen av porphobilinogen i urin mindre enn 2 mg / L.Når man oppnår normale resultater av kvantitativ bestemmelse av porfyrinogen i urinen, kan porfyri som årsak til akutte symptomer i de fleste tilfeller avvises. Hos pasienter med en økt konsentrasjon av PHB i urinen er diagnostisert "akutt porfyri" for å fortsette å utføre undersøkelser på differensialdiagnose av OPP og andre former for akutt porfyri. For dette formål brukes definisjonen av totale porfyriner i avføring.

Normalt er konsentrasjonen av totalt porfyriner i avføring mindre enn 200 mmol / kg tørr avføring. Den normale konsentrasjonen av totale porfyriner i avføringen bekrefter diagnosen OPP.Med varigate porfyri og medfødt protoporfyri, øker denne konsentrasjonen mange ganger.

Således kan diagnosen Nak under den akutte sykdom selvsagt settes på grunnlag av økt konsentrasjon porfobili-nogena i urin og normalt innhold av porfyriner generelt feces. Ikke-akutte og asymptomatiske tilfeller øket innhold RUFP-bilinogena i urinen påvises bare 30% av pasientene OPP.I slike tilfeller er det nødvendig å gjennomføre en undersøkelse av aktiviteten av porphobilinogen deaminase i erytrocytter.

porphobilinogen deaminase - cytoplasmiske enzym som katalyserer kondensasjonen av fire molekyler av porphobilinogen for å danne lineære tetrapyrrol. Enzymet eksisterer i to isoformer, hvorav den ene er spesifikk for erytrocytter, og den andre er inneholdt i cellene i stort sett alle vev. Normalt aktiviteten av porphobilinogen desamino-PS i erytrocytter - 5,8-11,7 nmol / s / l [N. Tietz, 1997].Ca. 90% av pasientene med OPP-enzymaktivitet i erytrocytter reduseres med 2 ganger. Hos ca. 5% av pasientene kan aktiviteten av porphobilinogen deaminase ligge innenfor normale grenser på grunn av overlapping i nivåer av enzymaktivitet i normal og i OPP.I slike tilfeller kan en nøyaktig diagnose kun utføres ved hjelp av molekylære genetiske metoder. Informativiteten til de ulike diagnostiske metodene for

OPP avhengig av sykdomsperioden er presentert i Tabeller-10-7, og i fig. Algoritmen for diagnostisering av sykdommen er gitt. Gen-porphobilin-deaminase-genet er lokalisert på kromosom 11( 11q23-11qter).For påvisning av mutasjoner undersøkes DNA av lymfocytter av pasientene ved PCR, sekvensering eller RFLP-analyse.

Fig. Algoritme for undersøkelse av pasienter med mistanke om porfyri

Fig. Algoritme for evaluering av pasienter med mistanke om porfyri

Tabell Informativnost forskjellig CPE diagnostiske fremgangsmåter avhengig av sykdommen

Tabell Typiske biokjemiske endringer som er forbundet med porfyrin metabolismesykdommer [Henry J. D., 1996]

Notater: UE - uroporfyrin er eksemplifisert;KP - koproporfyrin;PP - protoporfyrin;5-ALA-58-aminolevulinsyre;PBG - porphobilinogen;T - økning;TT - en betydelig økning;H er normen.

Notater: UE - uroporfyrin;KP - koproporfyrin;PP - protoporfyrin;5-ALA-58-aminolevulinsyre;PBG - porphobilinogen;T - økning;TT - en betydelig økning;H er normen.