Mendel's erfenisregels

monogene erfelijke ziekte wordt ook wel Mendel, omdat ze worden overgenomen volgens de regels die Gregor Mendel in 1865. Mendel

belangrijkste verdienste ligt in het feit dat hij op basis van een kwantitatieve beoordeling van de resultaten van de nakomelingen splitsen erwt hybriden van verschillende kwalitatieve kenmerken suggereerde de aanwezigheid van elementaire eenhedenerfelijkheid genen genoemd. In de wetenschappelijke literatuur om de verdiensten van Mendel hebben ook de oprichting van een aantal van de erfenis regels, waarvan sommige was eigenlijk de voorlopers van Mendel ontdekt.

eerste regel - om de regel van dominantie. De essentie is beperkt tot die van de twee kopieën van elk gen, en welke allelen in elke cel worden genoemd, kan men onderdrukken of maskeren de expressie van een tweede kopie( allel).Als de allelen identiek zijn, het individu met een genotype homozygote oproep en als ze anders - heterozygoot. Derhalve het dominante allel bepaalt het karakter eigenschap zelfs in de heterozygote toestand en recessief( verborgen) allel bepaalt alleen het teken eigenschap wanneer deze in de homozygote toestand. Daaruit volgt dat alle Mendeliaanse erfelijke ziekten worden onderverdeeld in dominante en recessieve. Als heterozygote individuen, manifesteren beide allelen, t. E. Er is geen dominantie van het ene allel over een ander, zoals allelen worden genoemd codominant. Bekend voorbeeld zijn kodominirovaniya allelen A en B bloedgroep AB0.IV straat bloedgroep antigenen worden getoond als A en B. Mendel

ook gesuggereerd dat kiemcellen ouders ongeluk raakt een van de allelen van elk gen, zodat 50% van gameten die één allel, en de tweede 50% - andere. Deze verklaring wordt de tweede regel van Mendel of het verdelen regel. Als beide ouders heterozygoot zijn voor enkele gen in de nakomelingen van zulke ouders splitsen en 3/4 nakomelingen zal worden waargenomen zal dominant zijn, en slechts 1/4 - een recessief, die wordt veroorzaakt door een willekeurige associatie van gameten met verschillende allelen van het gen. Als deze splitsing anders genotype zullen zijn, dat wil zeggen 1: 2: 1. Indien derhalve slechts een ouder heterozygoot en homozygoot voor het recessieve tweede gen, wordt de splitsing op de aanwezigheid van dominante en recessieve eigenschappen 1: 1.Als een van de ouders is homozygote en de andere heterozygoot voor het dominant gen fenotypisch alle nakomelingen zullen alleen de dominante eigenschap hebben. Om te begrijpen hoe de regel van splitsen werkt het beste bars Penneta dat de Engels geneticus voor de grafische weergave van de resultaten van de verschillende kruisingen aangeboden( zie. Tab.).

Tabel

Grille Penneta weerspiegelt splitsing resulteert in het nageslacht van het huwelijk van twee heterozygote ouders gameten

moeder
A	en
gameten vader	Een	AA	Aa
en	Aa	aa

Table

Grille Penneta weerspiegelt splitsing resulteert in het nageslacht vanhuwelijk van de ouders, een daarvan is heterozygoot en de andere is homozygoot voor het recessieve gen

gameten moeder
en	en
gameten vader	een	aA aA
en	aa aa

Table

eshetka Penneta reflecterende splitsing resulteert in het nageslacht van het huwelijk van ouders waarvan heterozygoot en homozygoot voor de tweede dominant gen

gameten moeder
A	A
gameten vader	Een		AA AA
en	Aa Aa

Mendel was duidelijk dat de waargenomen splitsing van de nakomelingen van kruisingen van ouders met verschillende genotypen zijn evenementen met een zekere mate van waarschijnlijkheid en kunnen worden geïdentificeerdalleen een groot aantal nakomelingen. Uit de theorie van waarschijnlijkheid volgen twee regels - de regels van de vermenigvuldiging en optelling heerschappij van waarschijnlijkheid.

vermenigvuldigingsregel dat wanneer bepaalde gebeurtenissen onafhankelijk van elkaar optreedt, de kans dat twee gebeurtenissen zullen plaatsvinden op hetzelfde moment, is het product van de waarschijnlijkheid van deze gebeurtenissen. De kans op vorming van gameten met een recessief gen van ouders heterozygoot voor dit gen 1/2 per ouder. De kans om aan deze gameten met een recessief gen tijdens de vorming van de zygote is gelijk aan het product van de waarschijnlijkheid van vorming van gameten van elke ouder, t. E 1/2 x 1/2 = 1/4( 25% van alle kinderen) zijn.

Daarnaast regel geldt dat als je wilt om de waarschijnlijkheid van de ene of de andere gebeurtenis weet, is de kans op elk van deze gebeurtenissen optellen. Dus, als we geïnteresseerd zijn in de kans op homozygote nakomelingen van heterozygote ouders in een huwelijk zijn, is het noodzakelijk om de kans op recessief en dominant homozygoten, t. E. 1/4 + 1/4 = 1/2 toe te voegen.

Deze regels moeten vaak een klinisch geneticus te gebruiken op het moment van de genetische counseling bij de berekening van de waarschijnlijkheid van bepaalde gebeurtenissen in gezinnen met een ziek kind erfelijke ziekte.

Mendel derde regel of voorschrift van de onafhankelijke combineren: de genen die verschillende kenmerken bepalen overgeërfd onafhankelijk van elkaar. Het is duidelijk dat deze regel niet wordt verwezen naar de erfenis van een kenmerk van alternatieve staten, en tot twee en een groter aantal functies.

Hier is een voorbeeld van splitsing bij de nakomelingen van het huwelijk van ouders heterozygoot voor twee genen tegelijk( AAV b) elk van deze genen beïnvloedt verschillende symptomen. De eenvoudigste manier om dit te doen met behulp van een rooster Penneta( zie. Tabel).

AB

Ab

aB

ab

gameten

vader AB Tabel

moeder gameten	AABB	AAbV	AABB	AaVb
Ab	AAVb	AABB	aAVb	AABB
aB	AABB	AabV	AABB	aabV
ab	AaVb	aabb	aaVb	aabb

de nakomelingen van het huwelijk van dubbele heterozygoten waargenomen vier fenotypes: dominant voor beide eigenschappen, dominant of een of andere status, of recessief één of andere status, is recessief voor beide borden tegelijk. De relatie tussen deze fenotypen in de volgorde waarin ze hierboven zijn vastgelegd, is 9: 3: 3: 1.Deze relaties worden gemakkelijk verkregen door de kansen van de overeenkomstige fenotypen te vermenigvuldigen onder monohybride splitsing. De waarschijnlijkheid van een dominant fenotype voor elke eigenschap in een mono-hybride kruis is dus 3/4.Als ze onafhankelijk van elkaar zijn, is de kans op hun gezamenlijke manifestatie 3/4 x 3/4 = 9/16.De verhouding van genotypen in dihybride kruisen is anders dan de verhouding van fenotypen.

Specificiteit van Mendeliaanse regels in medische genetica

Het is heel normaal dat een persoon om ethische redenen geen gecontroleerde kruisjes kan hebben. Bovendien is het aantal kinderen in het gezin in de regel klein. Om een ​​autosomaal dominant of autosomaal tonen recessieve wijze van overerving van de ziekte, is het noodzakelijk om een ​​voldoende groot aantal families samenstellen met veel kinderen in deze gezinnen. Als we bedenken dat de absolute meerderheid van erfelijke ziektes zeldzaam is, wordt het duidelijk dat de medische genetica meestal vereenvoudigde vereisten moet gebruiken voor het bewijs van een bepaald type overerving. Deze vereenvoudigde vereisten volgen echter uit de Mendeliaanse regels van overerving.

Meestal in het gezichtsveld van medische genetica valt een familie waarin sprake is van een patiënt of patiënten met een vermeende erfelijke ziekte. Voor een dergelijk gezin verzamelen ze meestal een stamboom, bepalen ze de voorouders van ouders en hun familieleden en beschrijven ze de status van hun gezondheid, evenals andere informatie. Het is gebruikelijk om de stamboom grafisch weer te geven, met behulp van bepaalde symbolen hiervoor.

autosomaal dominante overerving

absolute meerderheid van autosomale dominante aandoening optreedt met een frequentie van 1: 10.000 en minder. Met een dergelijk zeldzaam voorkomen in de meeste families waarin er een dergelijke ziekte is, is slechts één ouder aangetast en is hij een heterozygote drager van het overeenkomstige mutante gen.

Een van de belangrijkste oorzaken van deze ziekten - is in opkomst mutaties in de geslachtscellen van het individu één van de ouders, terwijl een autosomaal dominante aandoening het enige geval van de ziekte in de familie zal zijn. Vanzelfsprekend zullen de kansen voor een dergelijke patiënt om de mutatie aan hun kinderen over te dragen normaal zijn voor autosomaal dominante overerving, 50%.De frequentie van nieuw opduikende mutaties in individuele genen is omgekeerd evenredig met de mate waarin de manifestaties van deze mutatie de fitheid van de patiënt beïnvloeden. Door fitness is het vermogen van een individu om te leven te reproduceren en nakomelingen te laten. Alle autosomaal dominante ziekten verminderen de fitheid van patiënten bij wie ze worden waargenomen. Dit gebeurt echter in verschillende mate. Vulgar ichthyosis( overmatige huidschilfering op verschillende delen van het lichaam, droge palmen en overmaat strepen) is of preaxial Polydactyly( extra vinger van de duim) nagenoeg verminderde geschiktheid dragers van mutante genen. Dienovereenkomstig verschijnen mutaties in deze genen zelden opnieuw. Daarentegen vermindert achondroplasie of tanatofore dysplasie van type 1 de geschiktheid van hun dragers aanzienlijk. In achondroplasie bijna alle mannelijke patiënten steriel en tanatafornaya dysplasie dodelijk: patiënten als gevolg van respiratoire insufficiëntie sterven bij de pasgeborene periode. Dat is de reden waarom in achondroplasie nieuwe mutatie is de oorzaak van de ziekte bij ongeveer 80%, en bij tanatafornoy dysplasie - in 100% van de gevallen.

De tweede oorzaak van de afwijking heeft een autosomaal dominante overerving veroorzaakt - kiemcelmozaïek. Dit mosaïcisme gebeurt in de vroege ontwikkelingsstadia van het organisme bij de isolatie van embryonale ontwikkeling pad als gevolg van een mutatie in een van de cellen van de germinale weg. Omdat de geslachtscellen worden gekloond, kan de mutatie in een groter of kleiner deel van de rijpe kiemcellen zijn. Een gevolg hiervan kan het voorkomen zijn in de familie van gezonde ouders van verschillende patiënten met autosomaal dominante ziekten. Dus, is het somatische mosaicism verklaard door herhaalde gevallen van achondroplasie, osteogenesis imperfecta en andere autosomaal dominante aandoeningen bij kinderen klinisch helemaal gezond ouders.

In verband met autosomaal dominante overerving moeten de begrippen penetrantie en expressiviteit van het gen te introduceren.

Penetrantiteit kan worden gedefinieerd als het aandeel van personen bij wie een mutant gen wordt gedetecteerd van alle individuen die dit gen hebben geërfd. Penetratie kan compleet of onvolledig zijn of in procent worden uitgedrukt. De stambomen, waarbij de overerving getraceerd autosomaal dominante ziekten, incomplete penetrantie van het gen dat een ziekte een zogenaamde skip generatie vertonen.

Genexpressiviteit betekent de mate van expressie van de genexpressie. In de regel varieert elke genot-getransformeerde eigenschap in zijn manifestatie. Voor erfelijke ziekten, met name autosomaal dominant, variërend in ernst van elk symptoom van de ziekte, en zelfs in een hoeveelheid van de symptomen van de ziekte is goed vaststaand feit uit het feit dat elke patiënt ondergaat een klinisch onderzoek.

Een andere reden voor de afwijking van de regels van autosomaal dominante overerving, als, inderdaad, en andere soorten van de erfenis, die hieronder zal worden besproken, is het tijdperk-afhankelijkheid in de manifestatie van een groot aantal erfelijke ziekten. Niet alle erfelijke ziekten manifesteren zich bij de geboorte of kort daarna. Veel van deze ziekten komen voor in de adolescentie of zelfs in de volwassenheid.

Bewijs de aard van de erfenis van de ziekte met een late leeftijd van de manifestatie is zeer moeilijk, en misschien is dat de reden waarom zo lang moest dominante overerving blijken te zijn voor sommige vormen van de ziekte van Alzheimer of seniele dementie die optreden na 50-60 jaar.

autosomaal recessieve overerving

reeds geïdentificeerde enkele duizenden ziekten, overgeërfd als een autosomaal recessief. Evenals autosomaal dominante ziekten, beïnvloedt autosomaal recessief alle organen en systemen van het lichaam en is het bijgevolg zeer divers in hun manifestaties. De meeste autosomale recessieve ziekten zijn zeldzaam. Voor frequente recessieve ziekten omvatten, bijvoorbeeld fenylketonurie, waarvan de frequentie in de meeste West-Europese landen is 1: 10 000( in het Russisch 1: 6500).

Vanwege de zeldzaamheid van autosomaal recessieve ziekten, evenals de ernst van velen van hen in de meeste gevallen de ouders van zieke kinderen zijn heterozygote dragers en klinisch gezond.

Het risico van een patiënt autosomaal recessieve ziekte in de familie, waarin ouders heterozygoot zijn dragers van het gemuteerde gen is 25% en verandert niet voor een zwangerschap van een echtpaar. Stambomen van patiënten met autosomaal recessieve ziekte meestal nietszeggende: de ouders en de naaste verwanten van de patiënt gezond, kan ziek zijn broers en zussen( beide seksen worden beïnvloed even vaak).Als de patiënt is een recessieve ziekte trouwt, zijn partner in de meeste gevallen een normale homozygote, zodat alle kinderen uit het huwelijk zijn gezond, maar zijn heterozygote dragers. Echter, vaak in stambomen met autosomale recessieve ziekten blijken de ouders van de patiënten naaste familieleden te zijn.

De verklaring voor de hogere frequentie van nauw verwante huwelijken in families waarin sprake is van patiënten met een autosomaal recessieve aandoening is heel eenvoudig. Minder dan de recessief gen gebruikelijk in de bevolking, hoe kleiner de kans dat beide ouders heterozygoot zijn voor dit gen, omdat de kans op een koppel is het product van de kans dat een heterozygote drager voor elke partner. Wanneer dus de frequentie van heterozygote carrier PKU gen van ongeveer 0,02, het verwerpen kans heterozygoot is 0,0004.Met andere woorden, elk 2500ste echtpaar wordt vertegenwoordigd door heterozygote dragers. In het geval dat één partner heterozygoot dragergen fenylketonurie( waarschijnlijkheid van 0,02) en de tweede partner een relatieve waarschijnlijkheid dat de tweede echtgenoot heterozygote drager van hetzelfde gen is afhankelijk van de mate van verwantschap echtgenoten.

Segregatieanalyse

hebben beschouwd als Mendeliaanse overerving regels komen tot uiting in een aantal stambomen waarin er patiënten met erfelijke ziekten.

Tevens moet worden opgemerkt dat de analyse van stambomen hooguit maakt het mogelijk niet de aanname van een bepaald type van overerving van een ziekte wijzen. In medische genetica is er echter een meer rigoureuze en precieze manier om een ​​bepaald type overerving te bewijzen. Deze werkwijze wordt segregatieanalyse genoemd.

Segregatieanalyse de mens fundamenteel anders dan bij de proefdieren. In het laatste geval gebruikt de geneticus gecontroleerde kruising ouders met bekende genotypen, en het aantal kinderen groot genoeg is. Alleen indirecte benadering kan worden gebruikt voor een persoon die om de verschillende probabilistische modellen te vergelijken met de beschikbare familie gegevens. Met andere woorden, in vergelijking met de waargenomen deel van de getroffen sibs met verwacht op een bepaalde genetische hypothese. In deze vergelijking, zijn er twee problemen.

eerste - de complexiteit van het bepalen van de wijze van registratie van patiënten en hun families;tweede - is het noodzakelijk om te analyseren de verschillende families te verenigen, aangezien de grootte van elke individuele familie een persoon niet kunt u de statistische hypothese te controleren. Als gevolg daarvan, beginnen ze te "bemoeien" factoren zoals onjuiste diagnose, genetische heterogeniteit van de ziekte.

De eenvoudigste vorm van segregatie analyse kan worden gebruikt om een ​​autosomaal dominante overerving van de ziekte te bewijzen, wanneer families met deze ziekte worden geregistreerd door de ouder van de patiënt( de andere ouder is gezond).

Segregatieanalyse echter gecompliceerder bij het testen van de hypothese van autosomaal recessieve overerving. Bij het verzamelen voor de analyse van de familie familie materiaal waarin heterozygote ouders hebben alleen gezonde kinderen worden niet in aanmerking genomen. Als dit niet rekening gehouden met de segregatie frequentie, of de frequentie van homozygote patiënten in de steekproef van gezinnen met zieke kinderen zal onvermijdelijk worden overschat.

meest complete is echter complex segregatie-analyse, ontwikkeld door Morton. Deze analyse omvat zowel de basis van de maximum likelihood methode, en kunt u de meest plausibele schattingen segregatie niet alleen de frequentie, maar ook de kans op registratie te krijgen. In termen van berekeningen, deze methode is zeer tijdrovend, maar er zijn computerprogramma's die u in staat om dit probleem op te lossen.

natuurlijk, werd segregatie analyse gebruikt om te bewijzen dat de erfenis type van een relatief klein aantal erfelijke ziekten vanwege de zeldzaamheid van de meeste van hen. Voor de meerderheid van erfelijke ziekten toegeschreven aan hen de aard van de erfenis is slechts een beperkt aantal van stambomen moet worden beschouwd als een vooraf geïnstalleerde. Deze situatie werd snel gecorrigeerd door de ontwikkeling van nieuwe moleculaire genetische technieken om de eerste gen identificeren en vervolgens mutaties in deze genen en bewijzen dat niet alleen etiologische betekenis van deze mutaties in het veroorzaken van een erfelijke ziekte, maar ook de aard van de erfenis van de ziekte.

koppeling met X-gebonden overerving

aantal bekende X-gebonden ziekten zijn minder dan dominante of recessieve genen die "spread" op de 22 autosomen. Niettemin ongeveer 300 bekende genen op chromosoom X, in erfelijke ziekten( genen op chromosoom X, heet X-gebonden).Deze omvatten genen van hemofilie A, myopathie van Duchenne, X-gebonden ichthyosis, pigment-retinale dystrofie syndroom chromosoom Fragiele X mentale retardatie, waterhoofd syndroom van Coffin-Lowry, Payne, Opitz, een vorm van mucopolysaccharidosis, X-gebonden neurale amyotrofie, mislukkingglucose-6-fosfaatdehydrogenase, en vele andere ziekten.

Alvorens de erfenis gekoppeld met X- en Y-chromosomen en kenmerken van stambomen met dit soort van overerving herinneren dat iemand heterogametic geslacht. Vrouwen zijn in alle cellen van twee chromosomen X, terwijl mannen - een X en een Y-chromosoom. Mannen gemizigotami( bevatten één X chromosoom) op chromosoom X en alle genen daarin. Erfenis van geslachtschromosomen optreedt als een eenvoudige Mendeliaanse overerving functies.

wijzen genen die zich bevinden in de geslachtschromosomen, chromosomen strikt overeenkomt met het gedrag zelf. Wanneer het mutante gen is gelokaliseerd in één van de X-chromosomen van de moeder, dan zal het chromosoom 50% van de kinderen en dochters van 50% -bearer moeder ontvangen. Als het gen is "verantwoordelijk" is voor een recessieve ziekte, de moeder zelf om gezond te zijn, want het heeft een tweede normale X-chromosoom, maar het zal ontwikkelen in de helft van de zonen, die X-chromosoom ontvangen met de mutant gen, omdat het Y-chromosoom is niet homoloog chromosoom X.

hebben dochters die van de moeder chromosoom veranderingen hebben ontvangen, is de ziekte ook te ontwikkelen, omdat ze een normale tweede X-chromosoom van zijn vader zal hebben. Dus, als de moeder drager is van het X-gebonden recessieve gen, is het ziekterisico bij haar zoons 50% en haar dochters 0%.Tegelijkertijd is het risico om heterozygoot te zijn bij dochters 50%.

In dat geval, als de vader is nog steeds ziek, zijn zonen zullen gezond zijn, en al zijn dochters - heterozygote dragers van X-gebonden gen. Deze situatie doet zich voor wanneer de X-gebonden recessieve ziekte de fitheid van de patiënt niet sterk vermindert. Een voorbeeld van een dergelijke ziekte is X-gebonden recessieve ichthyosis, of kleurenblindheid voor rood, geërfd X-gebonden.

chromosoom Fragiele X

Dit syndroom ontleent zijn naam aan de cytogenetische studies uitgevoerd bij jongens met een verstandelijke handicap.

Het is nu bekend dat, ten eerste, een dergelijk fenomeen - de kwetsbaarheid van chromosoom X - niet altijd wordt waargenomen.

Opgemerkt moet worden dat de erfelijkheid van de ziekte verschilt van Mendelian. Bovendien is het syndroom een ​​voorbeeld van een dynamische mutatie.

Klinische manifestaties van het syndroom zijn niet erg specifiek. Het belangrijkste symptoom is mentale retardatie, die bij sommige patiënten zeer matig tot uiting komt. De meerderheid van de patiënten lijdt aan een tekort aan aandacht, sommigen observeren autisme. Oudere patiënten beschrijven een langwerpig gezicht, een uitstekend voorhoofd, grote uitstekende oren en macrochorchisme.

Tot voor kort was het zeer moeilijk om de aard van het syndroom van de erfenis, die zich uit in zowel mannen als vrouwen gemanifesteerd uit te leggen, hoewel vrouwen zelden en klinische symptomen zijn minder uitgesproken.

Y-chromosoomgebonden overerving van

Chromosome Y bevat een relatief klein aantal genen. Aan het begin van 2002 in kaart gebracht een beetje meer dan 35 genen, waarvan er slechts 7 oorzaak erfelijke ziekten, waaronder retinitis pigmentosa, verschillende vormen van azoospermia en diskhondrosteoz gonadoblastomu, schending van gender differentiatie.

overtuigend bewijzen dat de eigenschap erft het Y-chromosoom van de koppeling, stamboom is uiterst moeilijk, zoals het zou moeten worden onderscheiden van autosomaal dominante overerving. Alleen grote familie, waarbij patiënten worden gevonden onder zowel meisjes als jongens, maar het bord is hetzelfde als zijn vader, alleen de jongens kan worden vermoed dat het om een ​​Y-gebonden overerving.

Bij Y-gebonden ziekten ziek zal ook slechts een man, maar in tegenstelling tot de X-gebonden aandoeningen zal het getroffen vader alleen overbrengen van de ziekte aan zijn zonen, zijn dochters en hun kinderen zijn altijd gezond.