Mendela mantojuma noteikumi

monogene iedzimta slimība tiek saukta arī Mendelian, jo tie ir mantotas saskaņā ar noteikumiem, kas nosaka Gregors Mendelis 1865. Mendel

galvenais nopelns ir fakts, ka viņš, balstoties uz kvantitatīvu novērtējumu par pēcnācējs sadalīšana zirņu hibrīdu dažādu kvalitatīvo īpašību rezultātiem ierosināja klātbūtne elementāru vienībuiedzimtības sauc gēni. Zinātniskajā literatūrā uz būtības Mendel ietver arī izveidot vairākus mantošanas noteikumiem, no kuriem daži bija patiešām atklājuši prekursoru Mendel.

Pirmais noteikums - noteikums par dominējošo stāvokli. Tā būtība ir samazināts līdz ka no divām kopijām katra gēna, un kas tiek saukts alēles, kas ietverti katrā šūnā, viens var nomākt vai maska ​​izteiksmi otrais kopiju( alēles).Ja alēles ir identiski, indivīds ar genotipu, kuriem ir homozigota zvanu, un, ja tie ir dažādi - heterozigotiska. Līdz ar to dominējošā alēle nosaka rakstura īpašība pat heterozigotu stāvoklī un recesīvo( masku) alēle nosaka raksturu iezīme tikai tad, kad tas ir homozigota stāvoklī.Attiecīgi, visi Mendelian iedzimtu slimību iedalās dominējošā un recesīvo. Ja heterozigotu indivīdu manifests abas alēles, t. E. Nav dominance no vienas alēles pār otru, šādi alēles sauc codominant. Labi zināms piemērs ir kodominirovaniya alēļu A un B asins grupa AB0.IV ielu asins grupas antigēniem ir parādītas kā A un B. Mendel

arī ierosināts, ka cilmes šūnu vecāki nejauši hits viens no allēļu katra gēna, lai 50% dzimumšūnu pārvadā viena alēle, un otrais 50% - citu.Šis paziņojums tiek saukts otrais noteikums Mendel vai sadalīšanas noteikumu. Ja abi vecāki ir heterozigoti kādu gēnu pēcnācējiem šāda vecāku sadalīšana un 3/4 pēcnācējiem tiks novērota būs dominējošā, un tikai 1/4 - recesīvo, kas izraisa izlases asociācija gametas, kam ir dažādi alēles gēnu. Kad šis šķelšana būs atšķirīgs genotips, kas ir 1: 2: 1 Līdz ar to, ja tikai viens no vecākiem ir heterozigotiska, un homozigotās par recesīvā otro gēnu, šķelšana par klātbūtni dominējošā un recesīvo īpašības būs 1: 1.Ja viens no vecākiem ir homozigotiska un otra heterozigoti dominējošais gēns ir fenotipiski visiem pēcnācējiem būs tikai dominējošā iezīme. Lai saprastu, kā noteikums sadalīšana vislabāk darbojas bāri Penneta, ka angļu ģenētiķis piedāvā grafisko attēlojumu ar dažādu krustojumu rezultātiem( skat. Tab.).

tabula

Grille Penneta atspoguļojot šķelšanās rezultātus pēcnācējiem laulības divu heterozigotām vecāku

gametas mātes
A	un
gametas tēvs		AA	Aa
un	Aa	aa

tabula

Grille Penneta atspoguļojot šķelšanās rezultātus pēcnācējiemlaulības vecāki, no kuriem viens ir heterozigotiska un otrs ir homozigoti par recesīvo gēnu

gametas mātes
un	un
gametas tēvs		aA aA
un	aa aa

tabula

eshetka Penneta atspoguļojot šķelšanās rezultātus pēcnācējiem laulības vecākiem, no kuriem viens ir heterozigotiska un homozigotās otro dominējošā gēnu

gametas māte
gametas tēvs			AA AA
un	Aa Aa

Mendel bija skaidrs, ka novērotais sadalīšana pēcnācēju, krustojot vecākiem ar dažādiem genotipiem ir notikumi ar zināmu varbūtības pakāpi, un to var identificēttikai liels skaits pēcnācējiem. No teorijas varbūtību seko divi noteikumi - varu reizināšanas un papildus noteikuma varbūtību.

pavairošana noteikums paredz, ka gadījumā, ja daži notikumi neatkarīgi viens no otra, tad varbūtība, ka divi notikumi notiks tajā pašā laikā, ir produkts varbūtībām šiem notikumiem. Par veidošanās dzimumšūnu ar recesīvā gēna vecāku heterozigotu šo gēnu varbūtība ir 1/2 katram no vecākiem. Par tikšanās šos dzimumšūnas ar recesīvo gēnu veidošanās zigota laikā varbūtība būs vienāds ar produkta varbūtībām veidošanās gametas no katra vecāka, t. E 1/2 x 1/2 = 1/4( 25% no visiem bērniem).

papildinājums noteikums paredz, ka, ja jūs vēlaties zināt varbūtību vienu vai otru pasākumu, varbūtība katram no šiem notikumiem saskaitīt. Tādējādi, ja mēs esam ieinteresēti varbūtību homozigota pēcnācējus heterozigotām vecāki ir laulībā, tas ir nepieciešams, lai pievienotu varbūtību recesīvo un dominējošā homozvgotes, t. E. 1/4 + 1/4 = 1/2.

Šie noteikumi bieži vien ir jāizmanto klīnisko ģenētiķi brīdī ģenētiskās konsultācijas, aprēķinot varbūtības noteiktiem notikumiem ģimenēs ar slimu bērnu iedzimtu slimību.

Mendel trešais noteikums, vai noteikums neatkarīgās apvienojot: gēniem, kas nosaka atšķirīgas pazīmes ir iedzimta neatkarīgi viena no otras. Ir skaidrs, ka šis noteikums neattiecas uz mantošanu pazīmes alternatīvās valstīm, un līdz diviem un lielāku skaitu funkcijas.

Te ir piemērs sadalīšana pēcnācējiem laulības vecāku heterozigotām diviem gēnu vienlaicīgi( AAV b ), katrs no šiem gēnu ietekmē dažādi simptomi. Vieglākais veids, kā to izdarīt, izmantojot režģis Penneta( sk. Tabulu).

AB

Ab

Ab

ab

gametas

tēvs AB tabula

māti gametas	AABB	AAbV	AABB	AaVb
Ab	AAVb	AABB	aAVb	AABB
AB	AABB	AabV	AABB	aabV
ab	AaVb	AABB	aaVb	AABB

pēcnācēji laulības dubultā heterozigotāte novērotas četras fenotipiem: dominējošie abām īpašībām, dominējošās vai vienu vai otru statusu vai recesīvo vienu vai otru statusu, ir recesīvo abām pazīmēm vienlaicīgi. Attiecības starp šiem fenotipiem iepriekš minētajā secībā ir 9: 3: 3: 1.Šīs attiecības ir viegli iegūtas, reizinot attiecīgo fenotipu varbūtības monohistrīda šķelšanās rezultātā.Tādējādi dominējošā fenotipa varbūtība katrai pazīmei monohibrīda krustā ir 3/4.Ja tie ir neatkarīgi viens no otra, to kopīgās izpausmes varbūtība būs 3/4 x 3/4 = 9/16.Ģenitīvu attiecība dihidrogēnu krustos atšķiras no fenotipu attiecības.

Mendelian noteikumu specifika medicīnas ģenētikā

Ir pilnīgi dabiski, ka cilvēks ētisku iemeslu dēļ nevar kontrolēt krusus. Turklāt parasti bērnu skaits ģimenē ir neliels. Lai pierādītu slimības mantojuma autosomālo dominējošo vai autosomālo recesīvo raksturu, ir nepieciešams savākt pietiekami daudz ģimeņu ar lielu bērnu skaitu šajās ģimenēs. Ja mēs uzskatām, ka absolūtā pārmantoto slimību vairums ir retums, kļūst skaidrs, ka medicīnas ģenētikai visbiežāk jāizmanto vienkāršotas prasības, lai pierādītu noteiktu mantojuma veidu. Tomēr šīs vienkāršotās prasības izriet no Mendelas mantojuma noteikumiem.

Parasti medicīnas ģenētikas skatījumā ietilpst ģimene, kurā atrodas kāds pacients vai pacienti ar iespējamu iedzimtu slimību.Šai ģimenei parasti tiek savākti ciltsraksti, izveidoti vecāku un viņu radinieku senči un aprakstīts viņu veselības stāvoklis, kā arī cita informācija. Parasti ir jāuzrāda ciltsraksti grafiski, izmantojot tam noteiktus simbolus.

dominējošā autosomu dominēšana Absolūtā lielākā daļa autosomālo dominējošo slimību rodas 1: 10000 vai mazākā frekvencē.Ar tādu retu sastopamību lielākajā daļā ģimeņu, kurās ir šāda slimība, tiek ietekmēts tikai viens no vecākiem un viņš ir attiecīgā mutanta gēna heterozigotais nesējs.

Viens no galvenajiem iemesliem šo slimību - ir jaunas mutācijas cilmes šūnu individuālā vienam no vecākiem, bet autosomāli dominantu traucējumi būs vienīgais gadījums slimības ģimenē.Protams, tādas pacienta iespējas izplatīt mutācijas saviem bērniem būs izplatītas autosomālo dominējošo mantojumu - 50%.Jaunu mutāciju biežums atsevišķos gēnos ir apgriezti proporcionāls tam, cik lielā mērā šīs mutācijas izpausmes ietekmē pacienta piemērotību. Ar fizisko sagatavotību ir indivīda spēja dzīvot, lai atnestu un atstātu pēcnācējus. Visas autosomālas dominējošās slimības samazina to pacientu piemērotību, kuriem tie tiek novēroti. Tomēr tas notiek dažādos līmeņos. Vulgāra ihtioze( pārmērīga ādas lobīšanās dažādos ķermeņa daļām, sausums palmām un liekā striation) vai preaxial Polydactyly( papildus pirkstu no īkšķa) ir praktiski samazināts fitnesa nesējus mutantu gēnu. Attiecīgi mutācijas šajos gēnos parādās reti. Savukārt 1. tipa ahondroplāzija vai tanatophoriska displāzija būtiski samazina to pārvadātāju piemērotību. In achondroplasia gandrīz visiem vīriešu dzimuma pacientiem sterilu, un tanatafornaya displāziju letālas: pacientiem elpošanas mazspējas die in jaundzimušo periodā.Tieši tāpēc ar ahondroplāziju ir novērota jauna mutācija, kurā slimības cēlonis ir aptuveni 80%, un ar tanatophorālo displāziju - 100% gadījumu.

Otrais novirzes cēlonis ir nosūtījis autosomālu dominējošo mantojumu - cilmes šūnu mozaicismu. Tas mosaicism notiek sākumposmos organisma attīstību brīdī izolāciju embrionālās attīstības ceļu, kā rezultātā mutācijas vienā no šūnās dīgļa veidā.Tā kā cilmes šūnas ir klonētas, mutācijas var būt lielākā vai mazākā no nobriedušām dzemdes šūnām.Šīs sekas var izpausties vairāku pacientu ar autosomālām dominējošām slimībām veselu vecāku ģimenē.Tātad, tas ir somatisko mosaicism skaidrojams ar atkārtotiem gadījumiem achondroplasia, nepilnīgā osteoģenēze un citu autosomāli dominējošā traucējumiem bērniem klīnisku pilnīgi veseliem vecākiem.

Saistībā ar autosomu dominējošo mantojumu, ir nepieciešams ieviest penetrancijas un gēna izteiksmes jēdzienus.

. Penetrantiti var definēt kā tādu indivīdu daļu, kurās tiek atklāts mutācijas gēns no visiem indivīdiem, kuri pārmantojuši šo gēnu. Iespiešanās var būt pilnīga vai nepilnīga vai izteikta procentos. Par ciltsraksti, kurā mantojums ir izsekot autosomāli dominantu slimībām, nepilnīga penetrance gēna izraisot slimības izpaudīsies tā saukto izlaišanas paaudzes.

Gēnu izteiksme nozīmē gēnu ekspresijas izpausmes pakāpi. Parasti jebkura genotota transformācijas pazīme dažādās formās izpaužas. Par iedzimtu slimību, it īpaši autosomāli dominējošā, dažāda smaguma katras simptoms slimības, un pat tādā apmērā slimības simptomiem ir labi izveidota fakts no tā, ka katram pacientam veic klīnisko pārbaudi.

Vēl viens iemesls novirzes no noteikumiem autosomāli dominējošā mantojumu, jo, protams, un cita veida mantojuma, kas tiks apspriests turpmāk, ir vecums, atkarība izpausme daudzu iedzimtu slimību. Ne visas iedzimtas slimības izpaužas dzimšanas brīdī vai drīz pēc tam. Daudzas no šīm slimībām rodas pusaudža gados vai pat pieaugušā vecumā.

Pierādiet no mantojuma slimības ar vēlīnā vecumā izpausmes veids ir ļoti grūti, un varbūt tas ir iemesls, kāpēc tik ilgi bija jāpierāda dominējošo mantojuma dažiem no Alcheimera slimības vai vecuma plānprātības formām, kas notiek pēc 50-60 gadiem.

Autosomāli recesīvā mantojuma

jau identificēti vairāki tūkstoši slimības mantojis kā autosomāli recesīvā.Kā autosomāli dominējošā slimība, autosomāli recesīvo ietekmē visus orgānus un sistēmas organismā, un tāpēc ir ļoti daudzveidīga tās izpausmēs. Lielākā daļa autosomālo recesīvo slimību ir reti sastopamas. Par bieži Recesīvā slimības ietver, piemēram, fenilketonūrija, biežums, kas lielākajā daļā Rietumeiropas valstu, ir 1: 10 000( krievu valodā 1: 6500).

Sakarā retumu autosomāli recesīvo slimību, kā arī smaguma daudzi no viņiem vairumā gadījumu vecāki slimo bērnu ir heterozigoti nesēji un klīniski veseli.

Pacienta autosomāli recesīvā slimība ģimenē, kurā vecāki ir heterozigoti pārvadātājiem mutanta gēna risks ir 25% un nemainās jebkurā grūtniecības laulātam pārim. Ciltslietu pacientiem ar autosomāli recesīvo slimība parasti neizteiksmīgs: vecāki, un visi Tuvākais radinieki pacienta veselīga, var būt slimi brāļi un māsas( abi dzimumi ir skārusi tikpat bieži).Ja pacients ir recesīvo slimība apprecas, viņa partneris vairumā gadījumu, normālu homozigoti, lai visi bērni laulības ir veselīgi, bet ir heterozigoti pārvadātājiem. Tomēr bieži vien ar ciltsrakstiem ar autosomu recesīvām slimībām pacientu vecāki izrādās tuvi radinieki.

Izskaidrojums par cieņpilnu laulību biežumu ģimenēs, kurās ir pacienti ar autosomālo recesīvo slimību, ir ļoti vienkāršs. Mazāk nekā recesīvā gēna kopējo iedzīvotāju vidū, jo mazāka iespēja, ka abi vecāki ir heterozigoti šo gēnu, jo varbūtība pāris ir produkts varbūtību, ka viņš ir heterozigoti pārvadātājs katram partnerim. Tādējādi, kad biežums heterozigotiska nesēja PKU gēna aptuveni 0.02, tad noraida varbūtību heterozigotā būt 0,0004.Citiem vārdiem sakot, katru 2500. precētu pāru pārstāv heterozigoti nesēji. Gadījumā, ja viens partneris ir heterozigotiska pārvadātājs gēnu fenilketonūrija( varbūtība 0,02), un otrs laulātais radinieks varbūtība otro laulātais būs heterozigotiska nesējs vienā gēnā ir atkarīga no radniecības pakāpe laulāto.

segregācija analīze

ir uzskatāma Mendelian mantojuma noteikumus izpaužas dažu ciltsrakstiem, kurās ir pacienti ar iedzimtu slimību.

Tajā pašā laikā jāatzīmē, ka analīze ciltsraksti, labākajā gadījumā, ļauj ne noraidīt pieņēmumu par noteikta veida mantojuma slimības. Tomēr medicīnas ģenētikā ir stingrāks un precīzāks veids, kā pierādīt konkrētu mantojuma veidu.Šo metodi sauc par segregācijas analīzi.

segregācija analīze vīrietim ir būtiski atšķiras no tās, par izmēģinājuma dzīvniekiem. Pēdējā gadījumā, ģenētiķis izmanto kontrolēta šķērsošanu vecākiem ar zināmiem genotipu, un bērnu skaits ir pietiekami liels. Tikai netieša pieeja var tikt izmantota, lai persona, kas ir salīdzināt dažādas varbūtības modeļus ar pieejamajiem ģimenes datiem. Citiem vārdiem sakot, salīdzinot ar novēroto īpatsvars ietekmēto sibs ar sagaidāms konkrētā ģenētiskās hipotēzi. Ar šo salīdzinājumu rodas divas problēmas.

Pirmais - sarežģītība nosaka metodi reģistrācijas pacientu un viņu ģimenes locekļiem;otrkārt - tas ir nepieciešams analizēt dažādi ģimenēm apvienoties, jo lieluma katra atsevišķā ģimenes cilvēks neļauj jums pārbaudīt statistisko hipotēzi. Tā rezultātā, viņi sāk "iejaukties" faktorus, piemēram, neprecīzu diagnozi, ģenētiskās neviendabīgumu slimības.

Vienkāršākais veids segregācijas analīzi var izmantot, lai pierādītu autosomāli dominantu mantojumu slimības, kad ģimenes ar šo slimību, ir reģistrēti ar vecākiem pacienta( otrs vecāks ir veselīgi).

segregācija analīze, tomēr kļūst sarežģītāks, kad pārbaudot hipotēzi autosomāli recesīvā mantojumu. Vācot analīzei ģimene ģimenes materiālam, kurā heterozigotiem vecāki netiek ņemti vērā tikai veseli bērni. Ja tas netiek ņemts vērā segregācija biežumu, vai biežumu homozigotas pacientu, izlasē ģimeņu ar slimiem bērniem neizbēgami pārvērtēt.

vispilnīgākā Tomēr komplekss segregācija analīze, ko Morton izstrādājusi.Šī analīze ietver gan pamatu maksimālās ticamības metodi, un ļauj jums iegūt ticamāko aprēķini nošķiršanu ne tikai frekvenci, bet arī varbūtību reģistrāciju. Runājot par aprēķiniem, šī metode ir ļoti laikietilpīga, bet ir datorprogrammas, kas ļauj jums, lai pārvarētu šīs grūtības.

Protams, segregācija analīze tika izmantota, lai pierādītu mantojuma veidu salīdzinoši neliels skaits iedzimtu slimību dēļ retums lielākā daļa no tiem. Attiecībā uz lielāko daļu iedzimtu slimību attiecināti uz tām mantojuma veids ir tikai jāuzskata kā iepriekš instalēta ierobežots skaits ģimenes koku.Šī situācija tika ātri novērsts, izstrādājot jaunu molekulārās ģenētisko metožu, lai noteiktu pirmo gēnu un tad mutācijas šiem gēniem un pierādīt ne tikai pieturas punktu nozīmi šīm mutācijām izraisa iedzimta slimība, bet arī par mantojuma slimības veidu.

sajūgs ar X-saistīta mantojuma

skaitam pazīstamu X saistītas slimības ir daudz mazāk nekā dominējošā vai recesīvo gēnu, kas ir "sadalīts" uz 22 autosomes. Tomēr aptuveni 300 zināmajām gēnus, kas atrodas uz hromosomas X, izraisot iedzimtām slimībām( gēnus, kas atrodas uz hromosomas X, sauc par X-linked).Tie ietver gēnus hemofīlija A, miopātija no Duchenne, X-saistīta ihtioze, pigmentāru tīklenes distrofija sindroms hromosomu trauslā X garīgas atpalicības, hidrocefalija sindroms Coffin-Lowry, Payne, Opitz, forma Mucopolysaccharidosis, X-saistīta neironu amyotrophy faktu, ka netiekglikozes-6-fosfātdehidrogenāzes, un vairākas citas slimības.

Pirms pagrieziena uz mantojumu kopā ar X un Y hromosomas, un iezīmes ciltsrakstiem ar šiem mantojuma veidu, atgādinu, ka persona heterogametic seksu. Sievietes ir visās šūnās divi hromosomu X, bet vīriešiem - viena X un viena Y hromosomas. Men ir gemizigotami( saturēt vienu X hromosomu) hromosomā X un visus tajā ietvertos gēni. Mantojuma no dzimuma hromosomām notiek kā vienkāršu Mendelian mantojuma iezīmes.

manieres gēni, kas atrodas dzimuma hromosomas, hromosomas stingri atbilst uzvedību pati. Ja mutantais gēns atrodas vienā no X hromosomas no mātes, tad hromosomas saņems 50% no dēli un meitas 50% -bearer mātes. Ja gēnu ir "atbildīgs" par recesīvo slimību, māte pati būtu veselīgi, jo tas ir otrais normālu X hromosoma, bet tas attīstīsies pusē dēliem, kuri saņēma X hromosomas ar mutanta gēna, jo Y hromosomas nav homologu hromosomas X.

Meitas, kuras saņēmušas izmainītu hromosomu no savas mātes, nepalielinās slimību, jo no sava tēva iegūst normālu otro hromosomu X.Tādējādi, ja māte ir X-saistītā recesīvā gēna nesējs, slimības risks viņas dēliem būs 50%, bet viņas meitas - 0%.Tajā pašā laikā risks, ka heterozigotiem pārvadātājiem ir meitenes, ir 50%.

Gadījumā, ja tēvs joprojām ir slims, visi viņa dēli būs veseli, un visas meitas ir heterozigoti X-saistītā gēna nesēji.Šī situācija rodas, ja ar X saistītu recesīvu slimība būtiski nesamazina pacienta piemērotību.Šādas slimības piemērs ir X-saistīta recessīvā himtioze vai krāsaina aklums pret sarkanu, mantota ar X saistītu.

hromosoma Fragile X

Šis sindroms iegūst savu nosaukumu no citoģenētiskām pētījumos zēniem ar garīgo atpalicību.

Tagad ir zināms, ka, pirmkārt, ne vienmēr tiek novērota šāda parādība - X hromosomas trauslums.

Jāatzīmē, ka slimības mantojums atšķiras no Mendelian. Turklāt sindroms ir dinamiska mutācijas piemērs.

Sindroma klīniskās izpausmes nav ļoti specifiskas. Galvenais simptoms ir garīgā atpalicība, kas dažiem pacientiem ir ļoti mēreni izteikta. Lielākā daļa pacientu cieš no uzmanības deficīta, daži novēro autismu. Vecāki pacienti apraksta iegarenu seju, izvirzītu pieri, lielām izvirzāmām ausīm un makrohorhismu.

Vēl nesen, tas bija ļoti grūti izskaidrot būtību sindroma mantojuma, kas izpaudās gan vīriešiem, gan sievietēm, gan sievietes reti, un klīniskie simptomi ir mazāk izteikta.

Y hromosomu saistītā mantojums

hromosomā Y satur salīdzinoši nelielu gēnu skaitu. Ar 2002. gada sākuma tas kartē nedaudz vairāk nekā 35 gēnus, no kuriem tikai 7 iemesls iedzimtām slimībām, tai skaitā retinitis pigmentosa, vairākas formas azoospermiju un diskhondrosteoz gonadoblastomu, pārkāpjot dzimumu diferenciāciju.

pārliecinoši pierādījusi, ka funkcija manto Y hromosomas no sajūga, ciltsraksti ir ļoti grūti, jo tas būtu jādiferencē no autosomāli dominējošā mantojuma. Tikai liela ģimene, kurā pacientiem ir atrodami starp abām meitenēm un zēniem, bet apzīmējums ir tāds pats kā viņa tēvs, var aizdomas tikai zēni, ka tas ir Y-saistīts mantojums.

Kad Y-saistītās slimības ir slimības, būs arī tikai cilvēks, bet atšķirībā no X-saistīta slimībām attiecīgais tēvs tikai pārnest slimību viņa dēliem, viņa meitas un viņu bērni vienmēr ir veselīgi.