Malattie associate a compromissione del metabolismo dell'eme e della porfirina

La talassemia è un gruppo eterogeneo di disordini genetici associati alla compromissione della sintesi delle normali catene polipeptidiche di Hb. Queste anomalie portano allo sviluppo di anemie microcitiche ipocromiche di diversa gravità.La diminuzione della sintesi delle catene a-globina causa l'a-talassemia, le catene P - la talassemia. Negli esseri umani, due identici a-globina su ciascun cromosoma 16 e un gene di P-globina sul cromosoma 11.

maggior parte dei casi sono causati da un-talassemia delezione di geni che controllano la sintesi di catene a-globina. La gravità dell'α-talassemia è correlata al numero di delezioni di questi geni. La delezione di un gene non è clinicamente evidente. Con la delezione di due geni, è possibile una lieve anemia con una diminuzione del MCV.I risultati dell'elettroforesi di Hb sono normali. I metodi di diagnosi del DNA sono usati per stabilire la diagnosi. Con la perdita di 3 geni, l'anemia di gravità variabile si sviluppa con un contenuto di Hb di 70-90 g / l. Quando viene rilevata l'elettroforesi, la cancellazione di tutti e 4 i geni di HbH porta a un feto incompatibile con la vita.

P-talassemia( * 141900, 11p15.5, oltre il 90% della talassemia) è causata da espressione genica anormale di catena p-globina. Piccola R-talassemia si verifica in individui eterozigoti per un gene patologico. La maggior parte di essi non ha manifestazioni cliniche, ma rivelano un'ipocromia dei globuli rossi e una diminuzione dell'MCV.La diagnosi è confermata dall'elettroforesi Hb( aumento del contenuto di HbA2 e / o HbF).La grande p-talassemia( anemia di Cooley) si sviluppa in individui omozigoti per un gene patologico. Già nel primo anno di vita si sviluppa una grave anemia microcitica ipocromica. Il trattamento include trasfusioni di sangue regolari in combinazione con la somministrazione di farmaci che legano il ferro o con un trapianto di midollo osseo rosso.

porfido - gruppo di eterogenei, malattie ereditarie, principalmente basate sui disturbi della biosintesi e l'accumulo di porfirine nell'organismo e / o loro precursori.

La sintesi di eme avviene in 8 passaggi, ognuno dei quali richiede un enzima specifico. Il ruolo chiave svolto dal primo enzima fase - aminolevulinico sintetasi acido, regolazione della sua attività limita il tasso di sintesi dell'eme. Sotto l'influenza di fattori che inducono l'attività di questo enzima può essere aumentato di 5-6 volte, e per l'accumulo del prodotto finale( eme) è ridotto.

Forma porfiria carenza determinato uno degli 8 enzimi specifici del circuito sintesi dell'eme.unità enzimatica a qualsiasi livello di questa catena porta alla riduzione della quantità di eme provoca maggiore attività e sintasi acido aminolevulinico. Di conseguenza, i prodotti di sintesi si accumulano prima della sezione bloccata della catena.

seconda di dove v'è un aumento della produzione e l'accumulo di porfirine e loro precursori, porfiria epatica e diviso in eritropoietica. Nella maggior parte dei casi, il difetto enzimatico è espresso in tutti i tessuti, quindi più corretto parlare solo di prevalentemente coinvolti nel processo o fegato o midollo osseo. I valori di riferimento porfirina concentrazioni sono riportati nella Tabella. .

Tabella di riferimento Valori di concentrazione porfirina nel sangue [Henry JD 1996]

Tabella di riferimento Valori di concentrazione porfirina nel sangue [Henry JD 1996]

Il decorso clinico è diviso in porfiria acuta( Nak, coproporfiria ereditariae altri) e cronica( porfirio congenito, porfiria epatica cutanea, ecc.).La variante

più comune - CPE( frequenza - circa 1:30 000) associato ad insufficienza sintasi idrossimetilbilano, porfobilinogeno deaminasi o sintetasi uroporfirogen( * 176000, 11q23.3, difetti del gene HMBS, PbgD, UPS).

Nel 70-90% dei portatori di un gene patologico, non si verificano manifestazioni cliniche nella vita. In altri casi, la malattia è attacchi manifestata di dolore addominale acuto, lesioni periferiche( polineuropatia) e centrali( crisi epilettiche, convulsioni epilettiformi, delirio, allucinazioni) del sistema nervoso provocati da prendere un certo numero di farmaci e farmaci ormonali, ma anche varie sollecitazioni, che può essere fatale( CFRcirca il 60%).L'OPP si riferisce al gruppo di porfiria epatica acuta.

diagnosi presuntiva di porfiria acuta può essere fatta sulla base della comparsa di urine di colore durante un attacco( da un po 'rosa al bruno-rossastro).Rosa colore delle urine è dovuto ad un alto contenuto di porfirine in esso, e il rosso-bruno - una presenza pro-toporfirina di degradazione del prodotto porfobilinogeno. Per confermare la diagnosi, viene eseguito un complesso di studi biochimici e genetici.

Nella prima fase

esame urine per la presenza in esso di un eccesso RUFP-bilinogena - test di screening qualitativo con il reagente di Ehrlich o

acido 58-aminolevulinico( 5-ALA).Il porfobilinogeno, reagendo con il reagente di Ehrlich, forma un prodotto di colore rosa-rosso colorato in una soluzione acida. Questo test è quasi sempre positivo per gli attacchi acuti di porfiria e solo in rari casi è falso positivo. Il risultato negativo del test non consente di escludere la diagnosi di porfiria acuta. Ciò è dovuto a una serie di motivi: l'urina può contenere sostanze inibitorie che causano un risultato falso-negativo;un aumento della concentrazione di porfobilinogeno può essere insignificante( inferiore al limite di sensibilità del metodo);l'escrezione di porphobilinogen può rapidamente diminuire e normalizzarsi entro pochi giorni dopo un attacco acuto. A questo proposito, tutti positivi e alcuni negativi( se il quadro clinico particolare della malattia) i risultati del test deve essere confermata mediante determinazione quantitativa di porfobilinogeno nelle urine. Considerando che in alcuni casi, il primo RFP aumenta notevolmente il contenuto di 5-ALA, è necessaria la presenza di sintomi clinici e campioni negativi per porfobili Nogent-uno studio di 5-ALA.

Normalmente, la concentrazione di porfobilinogeno nelle urine è inferiore a 2 mg / L.Al ricevimento dei risultati della determinazione quantitativa dei normali porfiria lungo fobilinogena nelle urine come causa dei sintomi acuti in molti casi può essere abbandonata. Nei pazienti con un aumento della concentrazione di PHB nelle urine è diagnosticato "porfiria acuta" per continuare a svolgere ricerche sulla diagnosi differenziale di OPP e altre forme di porfiria acuta. A tale scopo viene utilizzata la definizione di porfirine totali nelle feci.

Normalmente, la concentrazione di porfirine totali nelle feci è inferiore a 200 mmol / kg di feci secche. La normale concentrazione di porfirine totali nelle feci conferma la diagnosi di OPP.Con porfiria varigata e protoporfiria congenita, questa concentrazione aumenta molte volte.

Pertanto, la diagnosi Nak durante il corso della malattia acuta può essere impostato sulla base di una maggiore concentrazione porfobili-nogena nelle urine e normale contenuto di porfirine nelle feci generali.casi non acuti e asintomatici aumento del contenuto RUFP-bilinogena nell'urina rilevato solo il 30% dei pazienti OPP.In questi casi è necessario effettuare uno studio sull'attività del porphobilinogen deaminasi negli eritrociti.

porfobilinogeno deaminasi - enzima citoplasmatico che catalizza la condensazione di quattro molecole di porfobilinogeno per formare il tetrapirrolo lineare. L'enzima esiste in due isoforme, di cui uno specifico ai globuli rossi e altre cellule presenti in quasi tutti i tessuti. Normalmente, l'attività di porphobilinogen desamino-PS negli eritrociti - 5,8-11,7 nmol / s / l [N. Tietz, 1997].Il circa 90% di pazienti con attività di enzima OPP in erythrocytes è ridotto di 2 volte. Circa il 5% dei pazienti porfobilinogeno deamminasi può essere entro valori normali a causa della sovrapposizione dei livelli di attività enzimatica in normale e OPP.In questi casi, una diagnosi accurata può essere fatta solo usando metodi di genetica molecolare. Informatività vari metodi diagnostici Nak

a seconda del periodo di malattia è presentato nella tabella A-10-7, e fig.viene fornito l'algoritmo per diagnosticare la malattia. Il gene gene porfidina-deaminasi è localizzato sul cromosoma 11( 11q23-11qter).Per il rilevamento di mutazioni, il DNA dei linfociti dei pazienti viene esaminato mediante PCR, sequenziamento o analisi RFLP.

Fig. Algoritmo di esame di pazienti con sospetta porfiria

Fig. Algoritmo per la valutazione dei pazienti con metodi diagnostici sospetta porfiria

Tabella Informativnost diversa CPE dipendono dalla malattia

Tabella cambiamenti tipici biochimici associati a disturbi del metabolismo porfirina [Henry J. D., 1996]

Note: UE - uroporphyrin;KP - coproporfirina;PP - protoporfirina;Acido 5-ALA-58-aminolevulinico;PBG - porphobilinogen;T - aumentare;TT - un aumento significativo;H è la norma. Note

: UE - uroporphyrin;KP - coproporfirina;PP - protoporfirina;5-ALA - acido 58-aminolevulinico;PBG - porphobilinogen;T - aumentare;TT - un aumento significativo;N - norma.