Tipos de herencia no estatales

Se conoce un número bastante grande de enfermedades hereditarias debidas a cambios en el ADN, pero no tienen el carácter mendeliano de la herencia. A continuación consideraremos herencia mitocondrial de y enfermedades mitocondriales, así como la impresión.

Herencia mitocondrial y enfermedades mitocondriales

Las mitocondrias son orgánulos celulares. Las mitocondrias tienen dos membranas altamente especializadas: la externa y la interna, la molécula de ADN del anillo, así como sus propios sistemas de transcripción y traducción. Cada célula contiene varios cientos de mitocondrias. Llevan a cabo una serie de cadenas de reacciones bioquímicas importantes, de las cuales las reacciones del metabolismo energético de la célula son de particular importancia.

Como ya se señaló, las mitocondrias tienen su propio ADN, cada mitocondria contiene 10 o más moléculas de ADN.El genoma del ADN mitocondrial( mgDNA) está completamente descifrado.

La alteración de la interacción entre los genomas mitocondrial y nuclear causa una variedad de patologías mitocondriales.

Dado que el ADN mitocondrial está contenido en el citoplasma de las células, se hereda solo en la línea materna. En el citoplasma de un huevo, hay miles de mitocondrias y, en consecuencia, decenas de miles de moléculas de ADN mitocondrial. Al mismo tiempo, en el espermatozoide Hay solo unas pocas moléculas de ADN mitocondrial que no caen dentro del óvulo fertilizado. Por lo tanto, los hombres heredan el mtDNA de sus madres, pero no se lo transmiten a sus descendientes. Este tipo de herencia se llama herencia materna o herencia materna.

Normalmente, todas las copias de ADNmt son idénticas, y esta condición se llama homoplasmia. A veces ocurren mutaciones en mtDNA.Debido al trabajo no muy perfecto de la ADN polimerasa mitocondrial y los sistemas de reparación, las mutaciones en el ADNmt aparecen 10 veces más a menudo que en el ADN nuclear. La aparición de una mutación en una de las moléculas de ADNmt puede conducir a la aparición de dos poblaciones de ADN mitocondrial en la célula, lo que se denomina heteroplasia. Como resultado de la división celular, el mtDNA mutante ingresa a otras células, donde continúa multiplicándose.

Las necesidades de energía de los diferentes tejidos del cuerpo son diferentes. El que más energía consume es el sistema nervioso. Es por eso que este sistema se ve afectado principalmente por enfermedades mitocondriales.clasificación

de la enfermedad mitocondrial se basa en dos principios:

1) proteína mutante implicado en la fosforilación oxidativa de la energía;

2) si el mtDNA mutante o el DNA nuclear están codificados.

La clase I de enfermedades mitocondriales incluye la atrofia de los discos de Leber de los nervios ópticos. La enfermedad se manifiesta como una pérdida aguda o subaguda de la visión central debido a la atrofia de los nervios ópticos. La enfermedad puede comenzar tanto en la infancia como en la vejez. En algunos pacientes, la atrofia de los nervios ópticos se combina con los síntomas de la encefalomiopatía.atrofia óptica de Leber causada por mutaciones en genes de ADNmt que codifican subunidades de complejo I.

Esta clase se refiere enfermedad de Leigh( encefalomielopatía necrotizante subaguda).El síndrome de Leia aparece solo cuando el ADNmt mutante es al menos el 90% del ADN mitocondrial total. Si el porcentaje de ADN mutante es menor, aparece un síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa. El síndrome

neuropatía, ataxia y la distrofia retinal pigmentario( NARP) pueden manifestarse en la infancia y después, hasta que la segunda década de la vida. Además de la patología incluida en el nombre del síndrome, los pacientes pueden presentar demencia, convulsiones, neuropatía sensitivomotora y pérdida de la audición. Síndrome

mioclono epilepsia y fibras musculares rojas rasgadas( MERRF), que se manifiesta epilepsia, demencia, ataxia, y miopatía se produce en el caso de una mutación en el gen de la ARNt. El síndrome se puede manifestar en la infancia y la edad adulta. Además de estos síntomas cuando pacientes con síndrome de MERRF veces se observa pérdida de audición neurosensorial, demencia, atrofia del nervio óptico, diplejía espástica. Por lo general, este síndrome revela heteroplasmia pronunciada, por lo que la expresividad del síndrome varía drásticamente.

Otro síndrome causado por el reemplazo de puntos en el gen del ARNt es el síndrome de encefalomiopatía mitocondrial y episodios similares a un accidente cerebrovascular( MELAS).Él también tiene heteroplasmia, y como resultado, la expresividad del síndrome varía bastante. Las principales manifestaciones clínicas incluyen encefalomiopatías, accidente cerebrovascular por el estado, por lo general transitoria, con funciones de restauración, convulsiones, ataxia, mioclonía, epilepsia, migrañas.

K enfermedades mitocondriales causadas por deleciones o duplicaciones incluyen el síndrome de Kearns-Sayre( miopatía, trastornos cerebelosos y la insuficiencia cardiaca), síndrome de Pearson( pancitopenia, acidosis láctica, y la insuficiencia pancreática), así como oftalmoplejía externa progresiva crónica, que se manifiesta omisiónsiglo.interacción

Deterioro de entre los genomas nucleares y mitocondriales explicar el síndrome de agotamiento de ADNmt y la división síndrome múltiple ADNmt. Ambas condiciones se heredan como signos autosómicos dominantes, por lo tanto, las mutaciones de los genes nucleares son probablemente la causa.enfermedades de la cadena respiratoria mitocondrial

causada por mutaciones en genes nucleares se pueden agrupar en dos grupos - y miopatías mitocondriales, encefalomiopatías mitocondriales. Estas enfermedades se heredan como rasgos mendelianos pero debido a la falta de enzimas pertenecientes a uno de los complejos de la cadena respiratoria de las mitocondrias. La impronta genómica

Actualmente, existen tres excepciones clase conocida de identidad reglas mendeliana híbridos de primera generación. La primera excepción se conoce desde hace mucho tiempo y está asociada a la herencia vinculada a X.

segundo, sólo que la consideración se refiere a los rasgos determinados por genes de ADNmt, que tienen una llamada herencia materna. En el corazón de estas dos clases de desviación de la herencia mendeliana diferencias en la contribución genética de los padres en el genotipo de la descendencia. En ligada al cromosoma X herencia de la descendencia sólo puede obtener el cromosoma X de la madre, mientras que el padre o del cromosoma X o Y. Cuando el cigoto herencia mitocondrial formada por la fusión de las células reproductoras, y consigue un mitocondrias contenida en su ADN mitocondrial sólo a través del huevo.

Recientemente, la genética y la embriología describe tercera excepción - la impronta genómica, donde ambos padres se transmiten a los descendientes genes absolutamente idénticos, pero estos genes son padres específicos impronta sexo, los genes paternos y maternos son activados o suprimidos( suprimida, bloqueado) durante la gametogénesis de diferentes maneras. Por lo tanto, en algunos casos, es importante a partir de cuál de los padres se hereda el gen.

El término impresión( impresión) fue propuesto por primera vez en 1960 por Crouse de la Universidad de Columbia en los Estados Unidos.

Genomic imprinting tiene un lugar especial entre los mecanismos específicos de regulación de la actividad de los genes en las primeras etapas de desarrollo, dando lugar a diferencias en la expresión de alelos maternos y paternos homólogos. Las modificaciones genéticas posteriores pueden conducir al hecho de que los cambios en la expresión génica se transferirán de forma estable durante el desarrollo de las generaciones celulares. La impronta genómica, por ejemplo, puede cambiar la dosis de genes que controlan el crecimiento del embrión, la proliferación celular y la diferenciación.

ejemplo impronta de un genoma de una persona es un verdadero embarazo molar, que se produce cuando un óvulo fertilizado, desprovisto de cromosomas maternos, dos espermatozoides. A pesar de la disponibilidad de un conjunto completo de diploide, a principios de la embriogénesis de cigotos toma forma anormal: propio tejido del embrión no se forma. En el caso de un conjunto doble de cromosomas maternos, se desarrolla un tumor teratoma-embrionario. Solo los genomas paternos maternos o solo no pueden asegurar el desarrollo normal del embrión.

el efecto organismic nivel imprinting observado en relación con la presencia de fragmentos cromosómicos o cromosomas enteros individuales( paterno o materno) origen - el llamado disomía uniparental( OSA), es decir, hay un desequilibrio cromosoma cuantitativo cualitativo en lugar de.

En los últimos años investigado intensamente el efecto de la impronta genómica en relación con diversas patologías en seres humanos. Los ejemplos de enfermedades que se basan en la función trastorno de regiones impresas del genoma, mucho, por lo que podemos hablar de una clase especial de enfermedades humanas - "enfermedades de imprinting", de los cuales hay más de 30.

datos más convincentes obtenidos con el síndrome de Prader-Willi( IPS) yel síndrome de Engelman( SE), que, teniendo manifestaciones clínicas significativamente diferentes, básicamente tiene cambios citogenéticos moleculares similares. Beckwith-Wiedemann

( SBV) bastante bien estudiadas en términos de la impronta y el síndrome que tiene las siguientes características principales: macrosomía, macroglosia, hernia umbilical, aumento de la susceptibilidad a los tumores.

La asociación de la impresión genómica con otra patología hereditaria humana a nivel de cromosomas o genes individuales también se ha rastreado claramente y actualmente se está estudiando ampliamente. Entonces, por ejemplo, con la corea de Huntington y la ataxia del cartílago espinal, la enfermedad ocurre antes y se produce con mayor severidad si los genes heredados son de origen paterno. En la neurofibromatosis, distrofia miotónica, por el contrario, la enfermedad tiene un inicio más temprano y un curso pesado con la herencia de genes mutantes de la madre. No hay duda sobre la implicación de la impresión genómica en la etiología del crecimiento tumoral.

En los últimos años, con la ayuda de métodos genéticos moleculares, se ha observado el fenómeno de la impresión genómica en enfermedades multifactoriales. Por ejemplo, la impronta paterna claramente expresada se encuentra en la dermatitis atópica, materna, con asma bronquial y atopía en niños. Con la diabetes mellitus insulinodependiente, se encontró una mayor probabilidad de impresión paterna.

INGENIERÍA GENÉTICA

anteriormente descrito métodos de genética molecular, que se utilizan para identificar los genes mendeliana heredado enfermedades humanas, tales métodos son parte de la internacional "Genoma Humano".A continuación consideraremos las principales disposiciones de la ingeniería genética y la esencia del proyecto "Genoma Humano".

En febrero de 2001, simultáneamente en dos revistas, "Nature" y "Science", presentó los resultados del borrador de todos, independientemente del genoma humano ha recibido una de otra por un proyecto "Genomcheloveka" y la empresa "Celera" privada consorcio internacional, para lo cual proyecto del genomapersona es una empresa comercial. Estas publicaciones, a pesar de lo incompleto del proyecto, son un logro significativo de todas las ciencias biológicas y la medicina. ADN recombinante

tecnología

hecho, en el momento del anuncio del "Proyecto Genoma Humano" se formó una tendencia totalmente nueva en la genética molecular, que se conocía como "ingeniería genética" o "tecnología de ADN recombinante".Este último se puede dividir en dos grandes áreas: técnicas de clonación de ADN y métodos de análisis de ADN, principalmente la determinación de la secuencia de nucleótidos en la molécula de ADN.

DNA Cloning Clonación del ADN in vivo( in vivo) incluye 6 etapas:

1) obtener fragmentos de ADN incluyendo genes o partes de los mismos con una enzima de restricción;

2) recombinación de fragmentos;

3) Insertar un fragmento de ADN en un vector;

4) transformación con el vector del organismo huésped;

5) selección para el vector recombinante;

6) selección de investigadores clon interesantes.

El concepto de enzimas de restricción

En cada cromosoma humano, solo hay una cadena continua de ADN.Es difícil empacar para encajar en el cromosoma. Es prácticamente imposible de manipular con una molécula de ADN de esta longitud. Por lo tanto, el descubrimiento en los años 70.Siglo XX.enzimas bacterianas especiales que cortan el ADN en fragmentos separados, fue muy relevante. Las enzimas se han denominado enzimas de restricción o endonucleasas. En las bacterias, estas enzimas sirven para proteger contra la entrada a la célula de ADN extraño.

Recombinación de fragmentos de ADN

Las Restrictasas cortan ambas cadenas de ADN, que como resultado forman extremos romos o pegajosos. El ADN de un organismo se corta mediante una enzima de restricción específica en lugares estrictamente definidos, por lo tanto, dicho ADN después de la restricción( que también se denomina digestión) siempre dará el mismo conjunto de fragmentos. Si se utiliza un tipo de corte de enzimas de restricción de ADN de diferentes organismos, el conjunto de baldosas será diferente, pero la secuencia de nucleótidos en el campo será cortado en piezas todos los mismos y, por lo tanto, complementarios entre sí en la formación de fragmentos tienen extremos pegajosos. Los últimos se llaman pegajosos porque, debido a su complementariedad, se pueden combinar con otros fragmentos formados por la misma enzima de restricción u otra endonucleasa de restricción, que forma los mismos extremos. La combinación de fragmentos con extremos complementarios adhesivos se acelera y se estabiliza mediante una enzima especial llamada ligasa. Por lo tanto, si se corta una sola enzima de restricción en el ADN de dos especies diferentes y fragmentos mezclados, entonces puede formarse una molécula de ADN recombinante completamente nueva, que no existe en condiciones naturales.

Para explorar un fragmento de ADN de interés para un investigador, debe multiplicarse. Esto se puede hacer mediante dos métodos diferentes, moviéndolo a la célula huésped o multiplicándolo in vitro( in vitro).

introducción de fragmentos de ADN en una célula huésped a través de vectores

para mover fragmento de ADN en una célula huésped suelen utilizar diseños especiales, que se denominan vectores. Los vectores más frecuentemente utilizados son sustancias bacterianas, bacteriófagos, cromosomas artificiales bacterianos y de levadura. Recientemente, se ha propuesto utilizar cromosomas artificiales humanos como vectores. Creación de bibliotecas genómicas

de restricción de los fragmentos de ADN genómico y la clonación de los fragmentos usando diversos vectores formó la base de formación de bibliotecas genómicas. Para este propósito se corta ADN genómico o, por ejemplo, una enzima de restricción particular, digerido y los fragmentos resultantes se clonó a través de varios vectores que se utilizan para las técnicas de ADN recombinante. La biblioteca genómica debe contener no solo genes, sino también todo el ADN no codificante ubicado entre los genes. Dado que la digestión con una enzima de restricción no es completa, se forman fragmentos de ADN con secuencias de nucleótidos parcialmente solapantes. Esto facilita la restauración posterior del patrón de la ubicación de los fragmentos en el ADN nativo( ADN en el cuerpo vivo).Además de las bibliotecas genómicas, existen bibliotecas de ADNc.

Clonación de secuencias de ADN usando la reacción en cadena de la polimerasa( PCR)

Además, el método descrito de la clonación de secuencias de ADN in vivo, también hay un método para la clonación in vitro, llamada reacción en cadena de la polimerasa( PCR).

Un requisito previo para realizar la PCR es conocer la secuencia de nucleótidos que determina la secuencia clonada. Para llevar a cabo la PCR, es necesario sintetizar un par de los denominados cebadores, que son secuencias cortas de nucleótidos que son complementarias a las secuencias del fragmento de ADN que se está replicando.

Después de la separación en dos cadenas del fragmento de ADN estudiado, se añaden sustancias a la mezcla de reacción que se asocian de forma complementaria con las secciones correspondientes de estas cadenas. Luego sigue la separación de las cadenas de ADN recién formadas por medio de un tratamiento de temperatura. Para las cadenas recién formadas del fragmento de ADN, las cadenas complementarias se completan de nuevo usando la enzima ADN polimerasa.

ejemplo puede repetirse indefinidamente o hasta agotamiento de los nucleótidos libres en la mezcla de reacción, pero generalmente 20-30 ciclos suficientes para recibir una cantidad suficiente de los fragmentos de ADN investigados para cualquier manipulación subsiguiente de este fragmento.