Enfermedades asociadas con metabolismo de hemo y porfirina alterado
Talasemia - un grupo heterogéneo de trastornos genéticos asociados con una alteración de la síntesis normal de Hb de las cadenas polipeptídicas. Estas anomalías conducen al desarrollo de anemias microcíticas hipocrómicas de diversa gravedad. Reducción de la síntesis de las cadenas a-globina causa una talasemia, P-cadenas - p-talasemia. En los seres humanos, dos idénticos a-globina gen en cada cromosoma 16 y un gen de globina P-en el cromosoma 11.
mayoría de los casos están causados por una talasemia deleción de genes que controlan la síntesis de cadenas A-globina. La gravedad de α-talasemia está relacionada con el número de deleciones de estos genes. La eliminación de un gen no es clínicamente evidente. Con la eliminación de dos genes, es posible la anemia leve con una disminución de MCV.Los resultados de la electroforesis de Hb son normales. Los métodos de diagnóstico de ADN se utilizan para establecer el diagnóstico. Con la pérdida de 3 genes, se desarrolla una anemia de gravedad variable con un contenido de Hb de 70-90 g / l. Cuando se detecta la electroforesis, HbH La eliminación de los 4 genes conduce a un feto incompatible con la vida.
P-talasemia( * 141900, 11p15.5, más del 90% de la talasemia) es causada por la expresión de gen anormal de la cadena de p-globina. La talasemia R pequeña se produce en individuos heterocigotos para un gen patológico. La mayoría de ellos no tienen manifestaciones clínicas, pero revelan hipocromía de glóbulos rojos y una disminución en MCV.El diagnóstico se confirma mediante electroforesis Hb( mayor contenido de HbA2 y / o HbF).La mayoría de p-talasemia( anemia de Cooley) se desarrolla en los individuos homocigotos para el gen anormal. Ya en el primer año de vida desarrolla anemia microcítica hipocrómica grave. El tratamiento incluye transfusiones de sangre regulares en combinación con la administración de fármacos que se unen al hierro o un trasplante de médula ósea roja.
Porphyry - grupo de enfermedades heterogéneas, en su mayoría heredadas, que se basan en alteraciones de la biosíntesis de hemo y la acumulación de porfirinas en el organismo y / o sus precursores.
La síntesis de hemo se produce en 8 pasos, cada uno de los cuales requiere una enzima específica. El papel clave desempeñado por la enzima primera etapa - aminolevulínico sintetasa de ácido, la regulación de su actividad limita la velocidad de la síntesis de hemo. Bajo la influencia de factores que inducen la actividad de esta enzima puede ser aumentado por 5-6 veces, y para la acumulación del producto final( hemo) se reduce. Forma
porfiria deficiencia determinada uno de los 8 enzimas específicas del circuito de síntesis del grupo hemo.unidad enzimática en cualquier nivel de esta cadena conduce a una reducción en la cantidad de hemo provoca aumento de la actividad y la sintasa de ácidos aminolevulínico. Como resultado, los productos de síntesis se acumulan antes de la sección bloqueada de la cadena.
Dependiendo de donde hay un aumento de la producción y la acumulación de porfirinas y sus precursores, porfiria hepática y se dividieron en eritropoyética. En la mayoría de los casos, el defecto enzimático se expresa en todos los tejidos, por lo tanto más correcto hablar sólo de predominantemente implicado en el proceso o el hígado, o médula ósea. Los valores de referencia de porfirina concentraciones se muestran en la Tabla. .
Tabla de referencia los valores de concentración de porfirina en la sangre [Henry JD, 1996]
Tabla de referencia los valores de concentración de porfirina en la sangre [Henry JD, 1996]
El curso clínico se divide en porfiria aguda( Nak, coproporfiria hereditariay otros) y crónico( pórfido congénito, porfiria hepática de la piel, etc.).La variante
más común - CPE( frecuencia - sobre 1:30 000) asociada con la insuficiencia hidroximetilbilano sintasa, porfobilinógeno desaminasa o sintetasa uroporfirogen( * 176000, 11q23.3, defectos genéticos HMBS, PBGD, UPS).
En 70-90% de los portadores de un gen patológico, no se producen manifestaciones clínicas en la vida. En otros casos, la enfermedad es ataques manifestados de dolor abdominal agudo, lesiones de periférica( polineuropatía) y centrales( convulsiones, convulsiones epileptiformes, delirio, alucinaciones) sistema nervioso provocadas por tomar una serie de medicamentos y fármacos hormonales, pero también varias tensiones, que puede ser fatal( CFRaproximadamente 60%).OPP se refiere al grupo de porfiria hepática aguda.
diagnóstico presuntivo de porfiria aguda puede hacerse sobre la base de la aparición de orina de color durante un ataque( rosa desde un poco de color marrón rojizo).Rosa color de la orina se debe a un alto contenido de porfirinas en ella, y el rojo-marrón - una presencia pro-toporfirina de la degradación del producto porfobilinógeno. Para confirmar el diagnóstico, se lleva a cabo un complejo de estudios bioquímicos y genéticos.
En la primera etapaexaminar la orina para la presencia en ellas de un exceso RUFP-bilinogena - prueba de detección cualitativa con el reactivo de Ehrlich o
ácido 58-aminolevulínico( 5-ALA).El porfobilinógeno, reaccionando con el reactivo de Ehrlich, forma un producto de color rojo rosado en una solución ácida. Esta prueba es casi siempre positiva para los ataques agudos de porfiria y solo en casos raros es falso positivo. El resultado negativo de la prueba no permite excluir el diagnóstico de porfiria aguda. Esto se debe a una serie de razones: la orina puede contener sustancias inhibitorias que causan un resultado falso negativo;un aumento en la concentración de porfobilinógeno puede ser insignificante( por debajo del límite de sensibilidad del método);la excreción de porfobilinógeno puede disminuir rápidamente y normalizarse unos pocos días después de un ataque agudo. En este sentido, todos positivos y otros negativos( si el cuadro clínico particular de la enfermedad) los resultados de la prueba debe ser confirmada por la determinación cuantitativa de porfobilinógeno en la orina. Teniendo en cuenta que en algunos casos, la primera RFP aumenta bruscamente el contenido de 5-ALA, es necesario la presencia de síntomas clínicos y las muestras negativas para porfobili Nogent-un estudio de 5-ALA.
Normalmente, la concentración de porfobilinógeno en la orina es inferior a 2 mg / L.Al obtener los resultados normales de la determinación cuantitativa del porfirinógeno en la orina, la porfiria como causa de los síntomas agudos puede rechazarse en la mayoría de los casos. En pacientes con una mayor concentración de PHB en la orina se diagnostica "porfiria aguda" para continuar realizando la investigación en el diagnóstico diferencial de OPP y otras formas de porfiria aguda. Para este propósito, se usa la definición de porfirinas totales en las heces.
Normalmente, la concentración de porfirinas totales en las heces es inferior a 200 mmol / kg de heces secas. La concentración normal de porfirinas totales en las heces confirma el diagnóstico de OPP.Con varry porphyria y protoporphyria congénita, esta concentración aumenta muchas veces.
Por lo tanto, el diagnóstico Nak durante el curso de la enfermedad aguda se puede ajustar sobre la base del aumento de la concentración porfobili-nogena en la orina y el contenido normal de porfirinas en las heces generales. Fuera de la exacerbación y en los casos asintomáticos, el elevado contenido de porfobilinógeno en la orina se detecta solo en el 30% de los pacientes con OPP.En tales casos, es necesario llevar a cabo un estudio de la actividad de porfobilinógeno desaminasa en eritrocitos.
porfobilinógeno desaminasa - enzima citoplasmática que cataliza la condensación de cuatro moléculas de porfobilinógeno para formar el tetrapirrol lineal. La enzima existe en dos isoformas, una de las cuales es específica para los eritrocitos, y la otra está contenida en las células de prácticamente todos los tejidos. Normalmente, la actividad de la porfobilinógeno desamino-PS en los eritrocitos - 5,8-11,7 nmol / s / l [N. Tietz, 1997].Aproximadamente el 90% de los pacientes con actividad de la enzima OPP en los eritrocitos se reduce en 2 veces. Aproximadamente el 5% de los pacientes porfobilinógeno desaminasa actividad puede estar dentro de los valores normales debido a la superposición de los niveles de actividad enzimática en condiciones normales y PPO.En tales casos, solo se puede hacer un diagnóstico preciso utilizando métodos genéticos moleculares. La informatividad de los diversos métodos de diagnóstico de
OPP en función del período de la enfermedad se presenta en los cuadros 10-7, y en la Fig.el algoritmo para diagnosticar la enfermedad está dado. El gen porfobilina-desaminasa se localiza en el cromosoma 11( 11q23-11qter).Para la detección de mutaciones, el ADN de los linfocitos de los pacientes se examina mediante PCR, secuenciación o análisis de RFLP.
Fig. Algoritmo de examen de pacientes con sospecha de porfiria
Fig. Algoritmo para la evaluación de pacientes con métodos de diagnóstico sospechado porfiria
Tabla Informativnost diferente CPE dependen de la enfermedad
Tabla cambios bioquímicos típicos asociados con trastornos del metabolismo de porfirina [Henry J. D., 1996] Notas
: UE - uroporfirina;KP - coproporfirina;PP - protoporfirina;Ácido 5-ALA-58-aminolevulínico;PBG - porfobilinógeno;T - aumento;TT - un aumento significativo;H es la norma.
Notas: UE - uroporfirina;KP - coproporfirina;PP - protoporfirina;Ácido 5-ALA-58-aminolevulínico;PBG - porfobilinógeno;T - aumento;TT - un aumento significativo;H es la norma.