Krankheiten im Zusammenhang mit beeinträchtigtem Häm- und Porphyrinstoffwechsel

Thalassämie - eine heterogene Gruppe von genetischen mit beeinträchtigter normaler Hb Synthese von Polypeptidketten assoziierten Störungen. Diese Anomalien führen bei der Entwicklung von hypochromen Mikrozytäre Anämie unterschiedlicher Schwere. Reduktion der Synthese von a-Globinketten bewirkt eine-Thalassämie, P-Ketten - p-Thalassämie. Beim Menschen auf jedes Chromosom a-Globin-Gen zwei identische 16 und ein P-Globin-Gen auf Chromosom 11.

meist Fällen sind durch eine Thalassämie-Deletion von Genen zu steuern, die Synthese von a-Globinketten verursacht. Die Schwere der a-Thalassämie ist mit der Anzahl der Deletionen der Gene assoziiert. Deletion eines einzelnen Gens ist klinisch nicht evident. Wenn möglich Deletion von zwei Genen, die mit verringerten Licht Anämie MCV.Hb-Elektrophorese Ergebnisse sind normal. Für die Diagnose unter Verwendung von DNA-Diagnoseverfahren. Wenn 3-Gene Verlustanämie unterschiedlicher Schweregrad mit dem Gehalt an Hb 70-90 g / l. HbH Elektrophorese zeigt Löschung aller vier Gene Ergebnisse mit dem Leben unvereinbar Hydrops fetalis.

P-Thalassämie( * 141900, 11p15.5, über 90% der Thalassämie) durch abnormale Genexpression von p-Globinkette verursacht. Low P-Thalassämie tritt bei Personen heterozygot für das abnorme Gen. Die meisten dieser klinischen Manifestationen fehlen jedoch Hypochromie roten Blutkörperchen und eine Abnahme der MCV offenbaren. Diagnose podtverzhdaotsya Hb durch Elektrophorese( hohen HbA2 Gehalt und / oder HbF) durchgeführt wird. Die meisten p-Thalassämie( Cooley-Anämie) entwickelt sich in Individuen homozygot für das abnorme Gen. Bereits im ersten Jahr des Lebens entwickelt schwere hypochromen mikrozytäre Anämie. Die Behandlung beinhaltet regelmäßige Bluttransfusionen in Verbindung mit der Einführung von eisenbindendes Arzneimittel oder Knochenmarktransplantation.

Porphyr - Gruppe von heterogenen, überwiegend vererbten Krankheiten, die auf Störungen der Häm-Biosynthese und Akkumulation von Porphyrinen im Organismus und / oder deren Vorläufern beruhen.

Häm-Synthese erfolgt in 8 Stufen, von denen jede ein spezifisches Enzym erfordert. Die Schlüsselrolle von der ersten Stufe Enzym gespielt - Aminolävulinsäure-Synthetase, Regulation ihrer Aktivität begrenzt die Rate der Synthese von Häm. Unter dem Einfluss von Faktoren, die die Aktivität dieses Enzyms zu induzieren kann durch 5-6 mal erhöht werden, und für die Akkumulation des Endprodukts( Häm) reduziert wird.

Formular Mangel Porphyrie bestimmt einen der 8 spezifischen Enzyme der Häm-Syntheseschaltung. Enzymatische Einheit auf jeder Ebene dieser Kette führt zu einer Verringerung der Menge von Häm verursacht eine erhöhte Aktivität und Aminolevulinsäuresynthase. Das Ergebnis ist eine Ansammlung von Produkten vor Blocksynthese-Schaltungsabschnitt.

Je nachdem, wo es erhöht die Produktion und Akkumulation von Porphyrinen und deren Vorstufen, Leberporphyrie und in erythropoietic unterteilt. In den meisten Fällen wird der enzymatische Defekt in allen Geweben exprimiert, daher richtiger nur überwiegend beteiligte im Prozess oder Leber oder Knochenmark zu sprechen. Referenzwerte Porphyrin-Konzentrationen sind in der Tabelle gezeigt. .

Tabellenreferenz Porphyrin-Konzentration im Blutwert [Henry JD 1996]

Tabelle Referenzwerte Porphyrin-Konzentration im Blut [Henry JD 1996]

Der klinische Verlauf ist in akute Porphyrie( NAK, hereditäre Koproporphyrieet al.) und chronischer( kongenitale Porphyrie, Leberporphyrie kutanen etc.).Die häufigste Variante

- CPE( Frequenz - ca. 1:30 000) in Verbindung mit Insuffizienz Hydroxymethylbilan Synthase, Porphobilinogen-Deaminase oder uroporfirogen Synthetase( * 176000, 11q23.3, Gendefekte HMBS, PBGD, UPS).

haben 70-90% der Träger des anomalen Gens nie in meinem Leben haben noch keine klinischen Manifestationen erhoben hat. In anderen Fällen ist die Krankheit manifestieren Anfälle von akuten Bauchschmerzen, Läsionen des peripheren( Polyneuropathie) und zentrale( Krampfanfälle, epileptische Anfälle, Delirium, Halluzinationen) Nervensystem hervorgerufen durch eine Reihe von Medikamenten und hormonellen Drogen zu nehmen, sondern auch verschiedener Spannungen, die tödlich sein können( CFRetwa 60%).CPE bezieht sich auf die Gruppe der akuten Leberporphyrie.

präsumptive Diagnose einer akuten Porphyrie kann während eines Angriffs( von leicht rosa bis rötlich-braun), basierend auf dem Auftreten gefärbter Urin erfolgen. Rosa Urin Farbe ist auf ein hohes Gehalt an Porphyrine in ihm, und dem rot-braun - eine pro-toporfirina Anwesenheit von Porphobilinogen Produktabbau. Um die Diagnose zu bestätigen, komplexe biochemische und genetische Untersuchungen durchgeführt.

In der ersten Stufe

untersucht Urin auf das Vorhandensein eines Überschuss darin RUFP-bilinogena - qualitativen Screening-Test mit dem Ehrlich-Reagens oder

58-Aminolävulinsäure( 5-ALA).Porphobilinogen, das mit Ehrlichs Reagens reagiert, bildet in saurer Lösung ein gefärbtes rosarotes Farbprodukt. Dieser Test ist fast immer positiv für akute Porphyrieangriffe und nur in seltenen Fällen falsch positiv. Das negative Testergebnis erlaubt nicht, die Diagnose der akuten Porphyrie auszuschließen. Dies ist auf eine Reihe von Gründen zurückzuführen: Urin kann hemmende Substanzen enthalten, die ein falsch-negatives Ergebnis verursachen;ein Anstieg der Konzentration von Porphobilinogen kann unbedeutend sein( unter der Empfindlichkeitsgrenze der Methode);Die Ausscheidung von Porphobilinogen kann innerhalb weniger Tage nach einem akuten Anfall schnell abnehmen und sich normalisieren. In dieser Hinsicht alle positiv und einige negativ( wenn das jeweilige Krankheitsbild der Krankheit) die Testergebnisse müssen durch quantitative Bestimmung von Porphobilinogen im Urin bestätigt werden. Bedenkt man, dass in einigen Fällen die erste RFP der Gehalt an 5-ALA stark ansteigt, ist es notwendig, das Vorhandensein von klinischen Symptomen und negativen Proben für porfobili Nogent-Studie von 5-ALA.

Normalerweise liegt die Konzentration von Porphobilinogen im Urin unter 2 mg / l. Nach Erhalt der Ergebnisse der quantitativen Bestimmung des Normallang fobilinogena Porphyrie im Urin als Ursache der akuten Symptome in den meisten Fällen verzichtet werden kann. Bei Patienten mit einer erhöhten Konzentration von PHB im Urin ist „akute Porphyrie“ diagnostiziert Forschung über die Differentialdiagnose von OPP und anderen Formen der Porphyrie weiterhin durchführen. Zu diesem Zweck wird die Definition von Gesamtporphyrinen in Fäkalien verwendet.

Normalerweise beträgt die Konzentration der Gesamtporphyrine im Stuhl weniger als 200 mmol / kg trockener Stuhl. Die normale Konzentration von Gesamtporphyrinen im Stuhl bestätigt die Diagnose von OPP.Bei Varigatporphyrie und kongenitaler Protoporphyrie erhöht sich diese Konzentration um ein Vielfaches.

Somit wird die Diagnose Nak während des akuten Krankheitsverlaufes kann auf der Grundlage der erhöhten Konzentration porfobili-nogena im Urin und normalen Gehalts von Porphyrinen im allgemeinen Fäzes eingestellt werden. Nicht-akute und asymptomatischen Fälle erhöhten Gehalt RUFP-bilinogena im Urin nur 30% der Patienten nachgewiesen OPP.In solchen Fällen ist es notwendig, eine Untersuchung der Aktivität der Porphobilinogen-Deaminase in Erythrozyten durchzuführen.

Porphobilinogen Deaminase - zytoplasmatische Enzym, das die Kondensation von vier Molekülen porphobilinogen katalysiert die lineare Tetrapyrrol zu bilden. Das Enzym existiert in zwei Isoformen, von denen eine für Erythrozyten spezifisch ist und die andere in den Zellen praktisch aller Gewebe enthalten ist. Normalerweise wird die Aktivität von Porphobilinogen Desaminoform-PS in Erythrozyten - 5,8-11,7 nmol / s / l [N. Tietz, 1997].Ungefähr 90% der Patienten mit OPP-Enzymaktivität in Erythrozyten sind um das 2-fache reduziert. Etwa 5% der Patienten Porphobilinogen-Desaminase-Aktivität innerhalb der normalen Werte können aufgrund der Überlappung der Enzymaktivitätsniveaus in normalen und PPOs. In solchen Fällen kann eine genaue Diagnose nur mit molekulargenetischen Methoden gestellt werden. Aussage verschiedene Diagnosemethoden Nak

auf der Krankheitsperiode abhängig sind, die in Tabelle A-10-7 dargestellt ist, und Fig.der Algorithmus zur Diagnose der Krankheit ist gegeben. Das Gen Porphobilin-Deaminase-Gen ist auf Chromosom 11 lokalisiert( 11q23-11qter).Zum Nachweis von Mutationen wird die DNA der Lymphozyten der Patienten mittels PCR, Sequenzierung oder RFLP-Analyse untersucht.

Algorithmus zur Untersuchung von Patienten mit Verdacht auf Porphyrie

Abb. Algorithmus zur Bewertung von Patienten mit Verdacht auf Porphyrie

Tabelle Informativnost verschiedene CPE Diagnosemethoden sind abhängig von der Krankheit

Tabelle Typische biochemische Veränderungen im Zusammenhang mit Porphyrin-Stoffwechselstörungen [Henry J. D., 1996]

Hinweise: UE - Uroporphyrin;KP - Koproporphyrin;PP - Protoporphyrin;5-ALA-58-Aminolävulinsäure;PBG - Porphobilinogen;T - Zunahme;TT - ein signifikanter Anstieg;H ist die Norm.

Anmerkungen: UE - Uroporphyrin;KP - Koproporphyrin;PP - Protoporphyrin;5-ALA-58-Aminolävulinsäure;PBG - Porphobilinogen;T - Zunahme;TT - ein signifikanter Anstieg;H ist die Norm.